By Benedette Cuffari, M.Sc.Reviewed by Sophia Coveney, B.Sc.

V zájmu vývoje vhodných léčebných postupů a vakcín pro boj s novým koronavirem, jinak známým jako koronavirus těžkého akutního respiračního syndromu 2 (SARS-CoV-2), vědci z celého světa pečlivě zkoumali každou mikroskopickou složku tohoto silného viru.

Furinové proteázy?“ />

Obrázek: Kateryna Kon/.com

Tento výzkum vedl k objevu, že furinová proteáza může hrát klíčovou roli při usnadňování vstupu viru SARS-CoV-2 do lidských buněk.

Co je to proteáza?

Pojmem proteáza se označuje velká skupina rozmanitých hydrolytických enzymů. Proteázy jsou často charakterizovány strukturou aktivního místa, specifickými reakčními mechanismy a místem působení.

Stejně jako mnoho jiných enzymů se proteázy mohou podílet na široké škále biochemických i fyziologických procesů v celém těle, které přímo ovlivňují funkci jednotlivých buněk i organismu jako celku.

Mezi specifické role proteáz v organismu patří udržování výživy, obrat bílkovin, růst, adaptace, regulace, sporulace, klíčení, onemocnění a nakonec smrt. Odhaduje se, že lidský genom kóduje více než 550 různých proteáz.

Co je furin?

Původně byl furin identifikován v roce 1990 a jedná se o buněčnou endoproteázu, která proteolyticky aktivuje mnoho proproteinových substrátů od patogenních agens po růstové faktory, receptory a proteiny extracelulární matrix.

Stejně jako u jiných endoproteáz je mechanismus účinku furinu dán hydrolýzou peptidů a proteinových substrátů na specifických vnitřních peptidových vazbách.

Působení furinu hraje kritickou roli v každé fázi života, počínaje jeho zpracováním pro-b-nervového růstového faktoru (NGF), který umožňuje, aby během vývoje probíhala neuronální inervace, a pokračuje až do pozdní fáze života během amyloidové demence.

Virusová patogenita pomocí furinu

Úloha, kterou má furin při aktivaci rozmanité populace patogenů, byla původně identifikována pomocí biochemických experimentů na ochranném antigenu antraxového toxinu (PA) a hemaglutininu viru ptačí chřipky (HA).

Například po vystavení antraxu je furin zodpovědný za štěpení tohoto toxinu, což je klíčový krok umožňující toxinu vytvořit póry v membránách cílových buněk a nakonec proniknout do hostitelských buněk.

Podobný mechanismus furinu využívá virus ptačí chřipky, stejně jako několik dalších patogenních virů včetně HIV-1, spalniček a respiračního syncytiálního viru (RSV) ke zvýšení jejich virulence. Konkrétně tyto viry často exprimují na svém povrchu obalové glykoproteiny.

Štěpení těchto glykoproteinů furinem umožňuje vznik zralého a fuzogenního obalového glykoproteinu. Bylo také prokázáno, že kmeny Ebola Zaire a Pobřeží slonoviny obsahují ve svém obalovém glykoproteinu konsenzuální místo pro furin, které bylo spojeno s určitými cytotoxickými účinky vysoce smrtícího viru Ebola.

Furin a koronaviry

Struktura viru SARS-CoV-2 je obklopena trimerními transmembránovými proteiny hrotu (S), které se ukázaly jako rozhodující v mechanismu, jímž tento virus proniká do hostitelských buněk.

V rámci proteinu S existují dvě funkční domény, které zahrnují doménu vázající receptory a druhou doménu, která umožňuje fúzi viru s fosfolipidovou membránou hostitelských buněk.

Aby mohlo dojít k fúzi mezi virovou a buněčnou membránou, je obvykle zapojen určitý typ proteázy; specifické vlastnosti této proteázy se však mohou u jednotlivých koronavirů lišit. Například protein S, který obklopuje virus blízkovýchodního respiračního syndromu (MERS)-CoV, obsahuje místo štěpení furinem, které podporuje vstup tohoto viru do buněk.

Proti tomu protein S molekuly viru těžkého akutního respiračního syndromu (SARS)-CoV je po splynutí s hostitelskou buňkou neštěpený, což naznačuje, že k jeho štěpení dochází až po vstupu viru do buňky.

Obrázek: Kateryna Kon/.com

Furin a SARS-CoV-2

Bylo zjištěno, že vazba proteinu S na angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2) je klíčovým mechanismem při pronikání SARS-CoV-2 do lidských buněk. Zkoumání proteinu S viru SARS-CoV-2 identifikovalo čtyři nadbytečná místa štěpení furinem.

Zajímavé je, že furinové proteázy se vyskytují v hojném množství v celém dýchacím traktu, což vedlo vědce k postulátu, zda štěpení proteinu S viru SARS-CoV-2 při výstupu z epiteliálních buněk může mít za následek jeho vysoce infekční a patogenní charakter.

Kromě informací o tom, proč je SARS-CoV-2 tak nakažlivý mezi lidmi, poskytuje získání těchto furinových štěpných míst vědcům také informace o tom, jak se tento virus vůbec mohl úspěšně šířit z netopýrů na lidi.

V nedávné studii byl vytvořen mutant SARS-CoV-2, který neměl obvyklé furinové štěpné místo. Z jejich testů vyplynulo, že mutant způsobuje menší výskyt onemocnění, ale stále může poskytovat určitou ochranu proti rodičovskému viru SARS-CoV-2. Tato zjištění naznačují, že štěpné místo furinu na viru SARS-CoV-2 hraje kritickou roli při infekci virem SARS-CoV-2.

Závěr

Naneštěstí je mnoho informací týkajících se furinových proteáz a jejich zapojení do šíření a infekce virem SARS-CoV-2 stále v počátečním stadiu a musí být důkladněji prozkoumány.

Studium zapojení furinových štěpných míst do šíření SARS-CoV-2 může v blízké budoucnosti podpořit vývoj cílených terapeutických přístupů, jako jsou inhibitory hostitelských proteáz.

• Alsibai, K. D. (2020). Exprese angiotenzin konvertujícího enzymu 2 a proteáz u pacientů s COVID-19: Potenciální role buněčného FURIN v patogenezi SARS-CoV-2. Medical Hypotheses 143. doi:10.1016/j.mehy.2020.109893.
• Braun, E., & Sauter, D. (2019). Furinem zprostředkované zpracování proteinů u infekčních onemocnění a rakoviny. Clinical & Translational Immunology 8(8). doi:10.1002/cti2.1073.
• Johnson, B.A., Xie, X., Bailey, A.L. a další (2021). Ztráta štěpného místa furinu oslabuje patogenezi SARS-CoV-2. Nature doi.org/10.1038/s41586-021-03237-4
• Thomas, G. (2002). Furin na ostří nože: Od přenosu proteinů k embryogenezi a onemocnění. Nature Reviews Molecular Cell Biology 3(10); 753-766. doi:10.1038/nrm934.
• Ward, O. P. (2011). Proteases. Comprehensive Biotechnology 604-615. doi:10.1016/B978-0-444-64046-8.00187-7.

Další čtení

• Všechen obsah koronavirového onemocnění COVID-19
• Jaké mutace SARS-CoV-2 vyvolávají obavy?
• Důležitost globálního očkování proti COVID-19
• Změna klimatu a COVID-19
• Přehled COVID-.19 Vaccines

Napsala

Benedette Cuffari

Po dokončení bakalářského studia toxikologie s dvěma vedlejšími obory španělština a chemie v roce 2016, Benedette pokračovala ve studiu a v květnu 2018 dokončila magisterské studium toxikologie. Během postgraduálního studia Benedette zkoumala dermatotoxicitu mechlorethaminu a bendamustinu; dvou dusíkatých hořčičných alkylačních látek, které se používají v protinádorové terapii.

Citace

.