Mechanismus účinku

Ibutilid je blokátor draslíkových kanálů, který prodlužuje fázi 3 srdečního akčního potenciálu, což vede ke zvýšení refrakterity síňových a komorových myocytů, atrioventrikulárního uzlu a Hisova-Purkinjeho systému.

Srdeční akční potenciál se dělí na následujících pět fází:

Fáze 0: Rychlá depolarizace

Ve fázi 0 se rychlé sodíkové kanály otevírají, když buňka dosáhne prahu, což má za následek rychlou depolarizaci myocytu pokračující až do uzavření inaktivačních bran, čímž se zruší sodíkové vedení. Uzavření inaktivačních bran zprostředkovává mechanismus závislý na čase. Ke znovuotevření inaktivačních bran dochází během repolarizace buňky, konkrétně při opětovném dosažení prahu.

Fáze 1: Časná repolarizace

Draslíkové kanály se otevřou, což způsobí odtok draslíku nazývaný přechodný vnější proud (ito). Konec fáze 1 je charakterizován rovnováhou mezi influxem vápníku a efluxem draslíku, což vede k fázi plateau.

Fáze 2: Plateau

Fáze plateau spočívá v rovnováze mezi influxem vápníku a efluxem draslíku. Vápníkové kanály jsou dihydropyridinové receptorové kanály typu L, které se pomalu inaktivují. Léky, které mění vodivost vápníku, tuto fázi modulují a patří do třídy 4 Vaughn-Williamsova klasifikačního systému.

V posledních fázích fáze plateau se otevírají draslíkové kanály se zpožděnou rektifikací (iKr) a umožňují myocytu zahájit repolarizaci, protože vápníkový proud klesá.

Fáze 3: Repolarizace

Ve třetí fázi srdečního akčního potenciálu převýší výtok draslíku vnitřní vápníkový proud, což způsobí repolarizaci. Když se kladně nabité draselné ionty přesunou z buňky, obnoví se záporný potenciál srdečního myocytu. Na repolarizační fázi se podílejí tři draslíkové kanály. Zatímco buněčná membrána zůstává depolarizovaná, iKr a ito se nejvíce podílejí na odtoku draslíku. Jakmile se myocyt přiblíží k prahu, otevírají se kanály pro vnitřní rektifikační proud (iK1) a přispívají k repolarizaci. Ačkoli jsou kanály iK1 označovány jako „vnitřně usměrňující“, k odtoku draslíku dochází v důsledku elektrochemického potenciálu draslíku odvozeného z rovnice vodivosti šňůry.

Ibutilid je látka blokující draslík, která primárně působí na zpožděné usměrňující draslíkové kanály (iKr). Blokováním draslíkových kanálů dochází k prodloužení fáze 3, což prodlužuje interval QTc a zvyšuje refrakteritu síňových a komorových myocytů. Když je myocyt v absolutní refrakterní periodě, nemůže se šířit následný akční potenciál, což způsobuje snížení srdeční frekvence u pacientů s projevy tachydysrytmie.

Ibutilid také prokázal, že aktivuje pomalý, zpožděný, vnitřní sodíkový proud během časných fází repolarizace. Na jeho antiarytmických vlastnostech se však nejvíce podílí blokáda iKr kanálů.

Fáze 4: Klidová

Na+/K+ ATPáza dominuje, fáze 4: Klidová fáze. Na každé tři Na+ ionty odčerpané z buňky jsou odčerpány dva K+ ionty, což vede k negativnímu klidovému membránovému potenciálu.

Primární aktivní přenašeč zvaný vápníková ATPáza resekvestuje většinu intracelulárního vápníku do sarkoplazmatického retikula. Regulace sarkoplazmatické vápníkové ATPázy probíhá pomocí intracelulárního proteinu zvaného fosfolamban. Když fosfolamban podléhá fosforylaci prostřednictvím proteinkinázy A (PKA), vápníková ATPáza je aktivní a začleňuje cytosolické vápenaté ionty do sarkoplazmatického retikula. Během dalšího akčního potenciálu se do cytosolu uvolní více vápníku, což způsobí zvýšení kontraktility. Když je fosfolamban defosforylován, inhibuje sarkoplazmatickou vápníkovou ATPázu.

Zbylé vápenaté ionty jsou z myocytů odčerpávány sekundárním aktivním transportem přes výměník Na+/Ca++.

Důležité je poznamenat, že Na+/K+ ATPázu v srdečních myocytech farmakologicky inhibují srdeční glykosidy (digoxin). Inhibice Na+/K+ ATPázy způsobuje zvýšení intracelulárních Na+ iontů a vede k řadě biochemických změn, které začínají zpětným působením membránově vázaných Na+/Ca++ výměníků. Změna polarity Na+/Ca++ výměníků způsobuje odtok Na+ a přítok Ca++, čímž se obnoví klidový membránový potenciál při absenci aktivity Na+/K+ ATPázy. Zvýšená koncentrace intracelulárního vápníku je zodpovědná za pozitivně inotropní vlastnosti léčby digoxinem.

Známé změny EKG

• Zpomalení srdeční frekvence
• Prodloužení QT intervalu (riziko vzniku torsades de pointes)

.