.

Benzopyren, C20H12, je polycyklický aromatický uhlovodík s pěti kruhy, který je mutagenní a vysoce karcinogenní. Jedná se o krystalickou žlutou pevnou látku. Benzopyren je produktem neúplného spalování při teplotách mezi 300 a 600 °C. V roce 1933 bylo zjištěno, že benzopyren je složkou uhelného dehtu, která je zodpovědná za první rozpoznanou rakovinu související s povoláním – saze (rakovina šourku), kterou trpěli kominíci v Anglii v 18. století. V 19. století byl zaznamenán vysoký výskyt rakoviny kůže u pracovníků topenářského průmyslu. Na počátku 20. století byly zhoubné kožní nádory vyvolány u laboratorních zvířat opakovaným natíráním uhelným dehtem.

• 1 Zdroje benzopyrenu
• 2 Toxicita benzopyrenu

.

• 3 Interakce s DNA
• 4 Odkazy
• 5 Viz také

Zdroje benzopyrenu

Benzopyren se nachází v uhelném dehtu, ve výfukových plynech automobilů (zejména z dieselových motorů), tabákovém kouři, kouři z marihuany, dřevěném kouři a ve spálených potravinách. Nedávné studie odhalily, že množství benzopyrenu ve spálených toastech je výrazně vyšší, než se kdysi myslelo, ačkoli není prokázáno, zda jsou spálené toasty samy o sobě karcinogenní.

Toxicita benzopyrenu

V předchozích třech desetiletích zdokumentovalo souvislost mezi benzopyrenem a rakovinou velké množství studií. Bylo obtížnější spojit rakovinu s konkrétními zdroji benzopyrenu, zejména u lidí, a obtížné kvantifikovat rizika, která představují různé způsoby expozice (vdechování nebo požití). Výzkumníci z Kansaské státní univerzity nedávno objevili souvislost mezi vitaminem A a rozedmou plic u kuřáků. Bylo zjištěno, že souvislost s nedostatkem je dána benzopyrenem, který u potkanů vyvolává nedostatek vitaminu A.

V roce 1996 byla publikována studie, která poskytla jasný molekulární důkaz přesvědčivě spojující složky tabákového kouře s rakovinou plic. Bylo prokázáno, že benzopyren obsažený v tabákovém kouři způsobuje v plicních buňkách genetické poškození, které je totožné s poškozením pozorovaným v DNA většiny zhoubných nádorů plic.

Studie Národního institutu pro rakovinu z roku 2001 zjistila, že hladina benzopyrenu je výrazně vyšší v potravinách, které byly dobře propečené na grilu, zejména ve steacích, kuřecím mase s kůží a hamburgerech. Japonští vědci prokázali, že tepelně upravené hovězí maso obsahuje mutageny, chemické látky, které jsou schopny měnit chemickou strukturu DNA. Samotné potraviny však nemusí být nutně karcinogenní, i když obsahují stopové množství karcinogenů, protože zažívací trakt se proti karcinomům chrání tím, že se průběžně zbavuje své vnější vrstvy. Kromě toho detoxikační enzymy, jako jsou cytochromy P450, mají ve střevě zvýšenou aktivitu v důsledku normálního požadavku na ochranu před toxiny přenášenými potravou. Ve většině případů jsou tedy malá množství benzopyrenu metabolizována střevními enzymy dříve, než se dostanou do krve. Plíce nejsou chráněny ani jedním z těchto způsobů.

Nedávná studie zjistila, že cytochrom P450 1A1 (CYP1A1) a cytochrom P450 1B1 (CYP1B1) jsou jak ochranné, tak, což je matoucí, nezbytné pro toxicitu benzopyrenu. Pokusy s kmeny myší upravenými tak, aby odstranily (knockoutovaly) CYP1A1a CYP1B1, odhalily, že CYP1A1 působí především jako ochrana savců před nízkými dávkami benzopyrenu a že odstranění této ochrany způsobuje biologickou akumulaci velkých koncentrací benzopyrenu. Pokud není vyřazen také CYP1B1, je toxicita benzopyrenu důsledkem bioaktivace benzopyrenu na konečnou toxickou sloučeninu, benzopyren-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxid (viz níže).

Interakce s DNA

Správně řečeno, benzopyren je prokarcinogen, což znamená, že mechanismus karcinogeneze benzopyrenu závisí na enzymatickém metabolismu benzopyrenu na konečný mutagen, benzopyren diol epoxid, zobrazený vpravo. Tato molekula interkaluje v DNA a kovalentně se váže na nukleofilní guaninové nukleobáze v poloze N2. Rentgenové krystalografické studie a studie jaderné magnetické rezonance ukazují, že tato vazba narušuje DNA a vyvolává mutace narušením dvoušroubovicové struktury DNA. To narušuje normální proces kopírování DNA a vyvolává mutace, což vysvětluje výskyt rakoviny po expozici. Tento mechanismus účinku je podobný mechanismu aflatoxinu, který se váže na pozici N7 guaninu.

Existují náznaky, že specificky benzopyren diol epoxid se specificky zaměřuje na ochranný gen p53. Tento gen je transkripční faktor, který reguluje buněčný cyklus, a funguje tedy jako nádorový supresor. Tím, že indukuje transverze G (guanin) na T (thymidin) v transverzních horkých bodech uvnitř p53, existuje pravděpodobnost, že benzopyren diol epoxid deaktivuje schopnost potlačovat nádory v určitých buňkách, což vede ke vzniku rakoviny.

Benzopyren diol epoxid je karcinogenní produkt tří enzymatických reakcí:

(1) Benzopyren je nejprve oxidován cytochromem P4501A1 za vzniku různých produktů, včetně (+)benzopyren 7,8 epoxidu. (2) Tento produkt je metabolizován epoxidhydrolasou, která otevírá epoxidový kruh za vzniku (-)benzopyrenu 7,8,dihydrodiolu. (3) Konečný karcinogen vzniká po další reakci s cytochromem P4501A1 za vzniku (+)benzopyren-7,8 dihydrodiol-9,10 epoxidu. Právě tento diol epoxid se kovalentně váže na DNA.

Benzopyren indukuje cytochrom P4501A1 (CYP1A1) vazbou na AHR (receptor pro arylové uhlovodíky) v cytosolu. Po navázání se transformovaný receptor přemístí do jádra, kde dimerizuje s ARNT (jaderný translokátor arylhydrokarbonového receptoru) a poté váže elementy xenobiotické odpovědi (XRE) v DNA umístěné před určitými geny. Tento proces zvyšuje transkripci určitých genů, zejména CYP1A1, a následně zvyšuje produkci proteinu CYP1A1. Tento proces je podobný indukci CYP1A1 některými polychlorovanými bifenyly a dioxiny.

Nedávno bylo zjištěno, že benzopyren aktivuje transpozon LINE1 u lidí

• Rakovina plic jako následek benzopyrenu u kuřáků. Rakovina plic. Získáno 5. března 2005.
• Hladiny benzopyrenu ve spálených topinkách. Guardian Unlimited. Získáno 5. března 2005.
• Interakce DNA s benzopyrenem. DNA. Získáno 5. března 2005.
• Krystalová a molekulová struktura aduktu benzo-a-pyrenu 7,8-diol 9,10-epoxidu N2-deoxyguanosinu: Absolutní konfigurace a konformace. Proceedings of the National Academy of Sciences. Retrieved on January 3, 2006.

1. ^ Benzopyren and Vitamin A deficiency. Vědec spojuje cigarety, vitamin A a rozedmu plic. Získáno 5. března 2005.
2. ^ Denissenko MF, Pao A, Tang M, Pfeifer GP. Preferenční tvorba benzopyrenových aduktů v mutačních ohniscích rakoviny plic v P53. Science. 1996 October 18;274(5286):430-2.
3. ^ Údaje prezentoval Daniel W. Nebert na výzkumných seminářích v roce 2007
4. ^ Vytvořeno z PDB 1JDG
5. ^ Volk DE, Thiviyanathan V, Rice JS, Luxon BA, Shah JH, Yagi H, Sayer JM, Yeh HJ, Jerina DM, Gorenstein DG. Struktura roztoku cis-otevřeného (10R)-N6-deoxyadenosinového aduktu(9S,10R)-9,10-epoxy-7,8,9,10-tetrahydrobenzopyrenu v duplexu DNA. Biochemie. 2003 February 18;42(6):1410-20.
6. ^ Eaton DL, Gallagher EP. Mechanismy karcinogeneze aflatoxinů. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1994;34:135-72.
7. ^ Pfeifer GP, Denissenko MF, Olivier M, Tretyakova N, Hecht SS, Hainaut P. Tobacco smoke carcinogens, DNA damage and p53 mutations in smoking-associated cancer. Oncogene. 2002 October 21;21(48):7435-51.
8. ^ Shou M, Gonzalez FJ, Gelboin HV. Stereoselektivní epoxidace a hydratace v oblasti K polycyklických aromatických uhlovodíků pomocí cDNA exprimovaných cytochromů P450 1A1, 1A2 a epoxidové hydrolázy. biochemie. 1996 December 10;35(49):15807-13
9. ^ Whitlock JP Jr. Induction of cytochrome P4501A1. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1999;39:103-25.
10. ^ Whitlock JP Jr. Induction of cytochrome P4501A1. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1999;39:103-25.
11. ^ Vilius Stribinskis a Kenneth S. Ramos (2006). Activation of Human Long Interspersed Nuclear Element 1 Retrotransposition by Benzo(a)pyrene, an Ubiquitous Environmental Carcinogen [Aktivace retrotranspozice lidského dlouhého prokládaného jaderného prvku 1 benzo(a)pyrenem, všudypřítomným karcinogenem životního prostředí]. Cancer Res 2006; 66: (5).

Viz také

• Cigareta
• Grilování
• Benzen
• Pyren, analog čtyř kruhů