Studie design
Jednalo se o 12týdenní, paralelní, jednoslepou RCT dietní intervence při léčbě středně těžké až těžké deprese (protokol viz ). Tato studie byla registrována v australském a novozélandském registru klinických studií (ANZCTR): (ACTRN12612000251820) před zahájením náboru. Nábor účastníků probíhal na dvou pracovištích: Barwon Health v Geelongu a St Vincent’s Health v Melbourne (Victoria, Austrálie) po dobu 3 let. Účastníci byli náhodně vybráni, zda budou dostávat dietní podporu, nebo sociální podporu („befriending“). Účastníci v obou skupinách vyplnili hodnocení před zahájením programu (výchozí stav), přičemž primární a sekundární výsledky byly měřeny po ukončení programu (12 týdnů, primární koncový bod). Souhlas s provedením studie byl udělen etickými komisemi pro lidský výzkum v nemocnicích St. Vincent’s a Barwon Health. Od všech účastníků byl získán písemný informovaný souhlas poté, co obdrželi úplný popis studie. Protokol studie byl vypracován v souladu se standardními položkami protokolu: Doporučení pro intervenční studie (SPIRIT). Uvádění zjištění týkajících se primárních a sekundárních výsledků bylo provedeno v souladu s pokyny CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) 2010 a jejich rozšířením na nefarmakologickou léčbu.
Účastníci
Kritéria pro zařazení
Kritéria pro zařazení zahrnovala účastníky, kteří byli při screeningu: starší 18 let a mohli poskytnout informovaný souhlas; úspěšně splňovali požadavky Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch (4. vyd.; DSM-IV-TR) diagnostická kritéria pro velkou depresivní epizodu (MDE); dosáhli 18 bodů nebo více na Montgomery-Åsbergově škále hodnocení deprese (MADRS) ; a dosáhli 75 bodů nebo méně z možných 104 bodů v nástroji pro screening stravy (DST) upraveném pro australské potraviny. DST byl vyplněn za účelem potvrzení „špatné“ kvality stravy před zařazením do studie. Tento screeningový nástroj byl použit k vyjádření obvyklého denního nebo týdenního příjmu určitých potravin. V obecné definici museli účastníci uvést nedostatečný (nízký) příjem vlákniny, libových bílkovin a ovoce a zeleniny a vysoký příjem sladkostí, zpracovaného masa a slaných pochutin. Pokud účastníci užívali antidepresiva nebo podstupovali psychoterapii, museli být na stejné léčbě nejméně 2 týdny před randomizací. Účastníci museli být po dobu 12 týdnů snadno dostupní a mít možnost jíst předepsané potraviny, aniž by jim v účasti nebo dodržování diety bránily náboženské, zdravotní, sociokulturní nebo politické faktory.
Kritéria pro vyloučení
Účastníci nebyli způsobilí, pokud měli: (1) souběžnou diagnózu bipolární poruchy I nebo II; (2) dvě nebo více neúspěšných zkoušek antidepresivní terapie pro aktuální MDE; (3) známou nebo podezřelou klinicky nestabilní systémovou zdravotní poruchu; (4) těhotenství; (5) zahájení nové psychoterapie nebo farmakoterapie během předchozích 2 týdnů; (6) závažné potravinové alergie, intolerance nebo averze; (7) současnou účast v intervenci zaměřené na dietu nebo cvičení; (8) primární klinickou diagnózu poruchy osobnosti a/nebo aktuální poruchu užívání návykových látek.
Nábor vzorku
K identifikaci účastníků studie byly použity náborové strategie založené na komunitě, včetně letáků v lékařských čekárnách, lékárnách a univerzitních kampusech; bulletinů a kontaktů s potenciálními zdroji doporučení (např. praktičtí lékaři, soukromí psychiatři a místní psychiatrická lůžková oddělení). Jako strategie náboru byly rovněž použity rozhovory v médiích a inzeráty v sociálních médiích (např. Twitter, Facebook), Google, místních novinách a rozhlasových stanicích. Požadavky etické komise znamenaly, že jsme museli být explicitní ohledně naší plánované intervence, přičemž v inzerátech bylo uvedeno: „Testujeme účinek vzdělávacího a poradenského programu zaměřeného na stravu, který může pomoci zlepšit příznaky deprese“.
Intervence
Dietní podpora
Dietní intervence zahrnovala individuální dietní poradenství a výživovou poradenskou podporu, včetně motivačních rozhovorů, stanovení cílů a uvědomělého stravování, od klinického dietologa s cílem podpořit optimální dodržování doporučené diety. Ta zahrnovala „ModiMedDiet“, vyvinutou RO a CI, která vycházela z australských výživových doporučení a výživových doporučení pro dospělé v Řecku a je v souladu s našimi předchozími výživovými doporučeními pro prevenci deprese . Hlavní důraz byl kladen na zvýšení kvality stravy podporou konzumace následujících 12 klíčových skupin potravin (doporučené porce jsou uvedeny v závorkách): Celozrnné potraviny (5-8 porcí denně); zelenina (6 denně); ovoce (3 denně), luštěniny (3-4 týdně); nízkotučné a neslazené mléčné výrobky (2-3 denně); syrové a nesolené ořechy (1 denně); ryby (alespoň 2 týdně); libové červené maso (3-4 týdně) , kuřecí maso (2-3 týdně); vejce (až 6 týdně) a olivový olej (3 polévkové lžíce denně) a zároveň omezit příjem potravin „navíc“, jako jsou sladkosti, rafinované obiloviny, smažené potraviny, jídla z rychlého občerstvení, zpracované maso a sladké nápoje (maximálně 3 týdně). Do skupiny potravin „navíc“ byla zahrnuta konzumace červeného nebo bílého vína nad 2 standardní nápoje denně a veškerý ostatní alkohol (např. lihoviny, pivo). Jednotlivcům bylo doporučeno, aby si vybírali přednostně červené víno a pili ho pouze při jídle. Složení stravy ModiMedDiet bylo následující: bílkoviny 18 % celkové energie (E); tuky 40 % E; sacharidy 37 % E; alkohol 2 % E; vláknina/ostatní 3 % E. Strava byla navržena tak, aby se snadno dodržovala, byla udržitelná, chutná a sytá. Jedincům bylo doporučeno, aby stravu konzumovali ad libitum, protože intervence nebyla zaměřena na snížení hmotnosti. Metoda hodnocení ModiMedDiet je podobná metodám použitým v PREDIMED a Framingham Offspring Cohort . Jedná se o kriteriální skóre diety, které využívá předem definované absolutní nebo normativní cíle spotřeby konkrétních potravin, nezávislé na individuálních charakteristikách jedince. Bylo vyvinuto na základě doporučeného příjmu 11 složek potravinových skupin, které tvoří ModiMedDiet (jak je uvedeno výše), a skóre má teoretickou maximální hodnotu 120.
Účastníci absolvovali sedm individuálních sezení na podporu stravování, každé v délce přibližně 60 minut, které vedl akreditovaný praktický dietolog; první čtyři sezení se konala jednou týdně a zbývající tři sezení každé dva týdny. Na prvním sezení provedl dietolog anamnézu stravy, aby posoudil obvyklý příjem stravy. Účastníkům byly poskytnuty podpůrné písemné informace určené speciálně pro intervenci, které měly pomoci při dodržování stravy. Za účelem poskytnutí příkladů velikosti porcí a seznámení se s doporučenými potravinami byl účastníkům poskytnut také potravinový koš, který obsahoval hlavní složky diety, spolu s recepty a plány jídel. Při následných sezeních byly použity techniky motivačních rozhovorů a účastníci byli povzbuzováni, aby si stanovili osobní cíle.
Sociální podpora
Kontrolní podmínka sociální podpory zahrnovala manualizovaný protokol „přátelství“ , který využíval stejný harmonogram návštěv a délku jako intervence dietní podpory. Přátelství spočívá v tom, že vyškolený personál diskutuje o neutrálních tématech, která účastníka zajímají, jako je sport, zprávy nebo hudba, nebo v případech, kdy účastníci považují konverzaci za obtížnou, se věnují alternativním činnostem, jako jsou karty nebo stolní hry, se záměrem udržet účastníka zaujatého a pozitivně naladěného. To se provádí bez zapojení technik specificky používaných v hlavních modelech psychoterapie. Výzkumní asistenti (RA) v této studii absolvovali školení vedené manuálem a účastnili se také cvičení s hraním rolí, aby bylo zajištěno důsledné provádění protokolu. Befriending má za cíl kontrolovat čtyři faktory: čas; očekávání klienta; terapeutické spojenectví; a faktory terapeuta při srovnání s intervenční skupinou v RCT a často se používá jako kontrolní podmínka pro klinické studie psychoterapie . Účastníkům v kontrolní skupině se sociální podporou byly poskytnuty lístky do kina jako kompenzace za jejich čas a účast ve studii a byla jim nabídnuta účast na skupinovém dietním poradenství v závěru studie.
Hodnocení a výsledky
Pokud byli účastníci považováni za způsobilé, vyplnili 7denní potravinový deník a dotazník o frekvenci jídla Cancer Council of Victoria , v týdnu předcházejícím základnímu hodnocení. Účastníci se dostavili na místní patologickou kliniku, aby poskytli vzorky krve nalačno před provedením základního hodnocení a randomizace.
Základní a následné hodnocení
Podrobnosti o základním a následném hodnocení byly uvedeny jinde . Stručně řečeno, primární a sekundární koncové body byly popsány v následujících oddílech.
Primární výsledek
K hodnocení změny depresivní symptomatologie na začátku a v primárním koncovém bodě 12 týdnů byl použit dotazník MADRS. MADRS je nástroj hodnocený tazatelem, který se skládá z 10 položek, z nichž každá je měřena na 6bodové škále (skóre se pohybuje v rozmezí 0-60, přičemž vyšší skóre znázorňuje větší závažnost symptomů). Bylo zjištěno, že se jedná o robustní a psychometricky spolehlivé měřítko depresivní symptomatologie .
Druhotné výsledky
Škála nemocniční úzkosti a deprese (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) byla podávána jako dotazník pro vlastní potřebu. K hodnocení nálady byl použit profil náladových stavů (POMS) , k hodnocení změny symptomů od výchozího stavu do konečného bodu byla použita škála CGI-I (Clinical Global Impression – Improvement). K hodnocení pohody a soběstačnosti byla použita škála Světové zdravotnické organizace (WHO-5), respektive škála Generalized Self-Efficacy Scale. Dále byly shromážděny klinické údaje včetně výšky, hmotnosti a obvodu pasu a byl vypočten index tělesné hmotnosti (BMI). Účastníci byli rovněž dotázáni na následující údaje: zda jsou současnými kuřáky (ano/ne), zda mají nějaké zdravotní potíže (fyzické nebo psychické) a na názvy a dávky všech léků, které užívají. Současná úroveň fyzické aktivity byla hodnocena pomocí skóre Mezinárodního dotazníku fyzické aktivity (International Physical Activity Questionnaire – IPAQ), který zachycuje metabolický ekvivalent úkolu (MET) v minutách týdně. Pro každého účastníka bylo vypočteno celkové skóre MET jako souhrn skóre MET pro chůzi, mírnou a intenzivní aktivitu. Kvalita stravy byla hodnocena pomocí skóre ModiMedDiet, které vycházelo z konzumace klíčových skupin potravin (tj. celozrnných obilovin, zeleniny, ovoce, luštěnin, ořechů, ryb, libového červeného masa, kuřecího masa, nízkotučných mléčných výrobků, vajec, olivového oleje, doplňků) a bude podrobněji představeno spolu se stravovací strategií v připravované publikaci. Hodnocení stravy pomocí sedmidenních potravinových deníků bylo u obou skupin provedeno na začátku a na konci studie, aby se zjistily změny ve stravování a dodržování doporučené stravy; k tomu sloužilo hodnocení změny skóre ModiMedDiet, které vychází z konzumace klíčových skupin potravin. Hodnoceny byly také biomarkery, včetně plazmatických mastných kyselin, glukózy nalačno, celkového a HDL a LDL cholesterolu a triglyceridů.
Velikost vzorku
Původní výpočet velikosti vzorku vyžadoval 88 osob na skupinu, za předpokladu 15% úbytku, s 8 prediktory. Pro jednovýběrovou analýzu s chybou typu I nebo alfou nastavenou na hladinu .05 by studie měla sílu 80 % pro detekci skutečného rozdílu ve skóre hodnotící škály mezi skupinou s dietou a skupinou s přátelstvím, pokud by velikost účinku byla 0,15 nebo větší na MADRS.
Randomizace
Randomizační posloupnost byla vytvořena počítačem nezávislou osobou (OD) s použitím blokového uspořádání 2 × 2. Randomizace byla provedena na počítači. Pořadí bylo uloženo do heslem chráněné tabulky a skupiny byly označeny kódem A a B. Randomizační rozdělení řídili dietologové studie nebo „přátelé“, aby bylo zajištěno, že výzkumní asistenti odpovědní za hodnocení duševního zdraví byli slepí k rozdělení účastníků do skupin, a rozvrh randomizace a kódování rozdělení do skupin nebyly v žádném okamžiku přístupné výzkumným asistentům provádějícím hodnocení ani biostatistikovi (SC). Na závěr základní schůzky se dietolog/přítel setkal s účastníkem v soukromí a informoval ho o jeho přidělení do skupiny, aby bylo zachováno zaslepení výzkumných asistentů.
Zaslepení
Ačkoli úplné zaslepení účastníků ohledně podmínek v této studii nebylo možné, bylo použito několik strategií ke snížení rizika zkreslení. Zaprvé, účastníkům byly poskytnuty pouze částečné informace o hypotéze studie; kontrolní podmínka sociální podpory byla označena jako „spřátelení“ a výzkumní asistenti zdůrazňovali souvislost mezi sociální podporou a duševním zdravím jako výsledek zájmu; a účastníkům v intervenční i kontrolní skupině sociální podpory byla poskytnuta standardizovaná péče, přičemž všichni účastníci navštěvovali schůzky na stejném místě a ve stejném formátu, stejně jako s podobnou délkou a frekvencí. Veškerá komunikace mezi účastníky a výzkumným personálem během období intervence (tj. obavy ohledně plánování, dotazy týkající se intervence) probíhala přímo mezi účastníky a jejich příslušným „lékařem“. Účastníci byli jasně poučeni, že mají kontaktovat pouze dietologa/přítele osobně a vyhnout se kontaktu s výzkumným asistentem, a hlasové zprávy byly denně kontrolovány dietologem/přítelem, aby se zabránilo nechtěnému kontaktu nebo informacím o přidělení účastníků. Výzkumní asistenti nebyli v přímém kontaktu s účastníky po celou dobu trvání intervence. Závěrečné hodnocení organizoval dietolog nebo přítel a výzkumní asistenti zůstali při závěrečném hodnocení výsledků slepí vůči podmínkám. Před hodnocením byli účastníci upozorněni, aby neprozradili, do jaké skupiny byli zařazeni. Statistické analýzy prováděl externí statistik (SC), který byl před analýzou slepý k přiřazení do skupiny.
Analýzy dat
Analýzy byly provedeny v souladu se statistickými zásadami E9 Mezinárodní konference o harmonizaci. K porovnání účastníků, kteří dokončili a nedokončili 12 týdnů studie, byly použity t-testy nezávislých vzorků a chí-kvadrát (χ 2) analýzy.
Byly přijaty analýzy ITT (intention-to-treat). Primární analýza účinnosti byla založena na rozdílech mezi skupinami v průměrné změně od výchozího stavu do 12 týdnů u primárního výsledného ukazatele (MADRS); tyto analýzy byly provedeny pomocí plánovaných srovnání v rámci omezeného modelu s maximální věrohodností (REML) založeného na modelu smíšených efektů s opakovanými měřeními (MMRM). V rámci MMRM byly léčba a příležitost hodnocení a interakce mezi skupinou léčby a příležitostí hodnocení zahrnuty jako fixní faktory. Přístup MMRM je preferovanou metodou zpracování údajů z klinických studií v psychiatrii . Výhodou těchto metod MMRM je, že do modelu jsou zahrnuty všechny dostupné údaje o účastnících . Tím, že jsme plánovali použít MMRM, jsme a priori předpokládali, že chybějící údaje jsou náhodně chybějící (MAR); tyto předpoklady jsme však testovali v analýzách citlivosti (jak je uvedeno níže). K modelování vztahů mezi pozorováními při různých příležitostech byla použita kovarianční struktura Toeplitiz. Plánovaná srovnání pomocí MMRM byla provedena také za účelem zkoumání skupinových rozdílů v průměrné změně sekundárních výsledných ukazatelů od výchozího stavu do 12 týdnů. Cohenovo d jako míra velikosti účinku bylo vypočteno na základě pozorovaných údajů. Byly provedeny doplňkové analýzy citlivosti s modely MMRM, které kontrolovaly relevantní matoucí proměnné, jako je pohlaví, vzdělání, fyzická aktivita, výchozí BMI a výchozí skóre ModiMedDiet. Všechny testy účinků léčby byly provedeny s použitím hladiny alfa 0,05 a uváděním 95% intervalů spolehlivosti. Byly vypočteny Pearsonovy korelace součinu a momentu, aby se zjistilo, zda změny skóre MADRS korelují se změnami biomarkerů. Analýza kovariance (ANCOVA) byla provedena za účelem vyhodnocení interakcí mezi přiřazením do skupiny a změnou dodržování ModiMedDiet na skóre MADRS ve 12 týdnech s úpravou na skóre MADRS na počátku studie. I když jsme si byli vědomi zvýšeného potenciálu chyb typu 1, vzhledem k tomu, že uváděná srovnání pro všechny primární a sekundární výsledky byla předem plánovaná srovnání, která byla stanovena a priori a zdokumentována v protokolu studie, neprováděli jsme úpravy pro vícenásobná srovnání.
Analýzy citlivosti
Srovnávali jsme demografické údaje, zdravotní opatření, aktuální léčbu, kvalitu stravy a psychologická opatření na počátku mezi účastníky s úplným sledováním a účastníky s chybějícími údaji při sledování, a to pomocí chí-kvadrát testu pro kategoriální údaje a t-testu pro spojitá opatření. K testování odchylek od náhodně chybějících údajů (MAR) byla na hlavní výsledná zjištění použita vážená analýza citlivosti s využitím přístupu výběrového modelu . Stručně řečeno, jakmile byly údaje imputovány v rámci MAR (n = 5), byly odhady parametrů z každého imputovaného souboru dat převáženy tak, aby bylo možné připustit, že údaje nechybí náhodně (MNAR). Zvolené konstantní hodnoty použité k přičtení k imputovaným chybějícím údajům za účelem zohlednění MNAR byly násobky standardní chyby (tj. 1,6) pro srovnání hlavních výsledků podle předpokladů MAR. Pro vyhodnocení robustnosti našich zjištění byly zvažovány různé stupně odchylek od MAR za předpokladu věrohodných hodnot v rozmezí od 10*SE do -8*SE.
.