Abstract
Histiocytární sarkom (HS) je vzácná, agresivní malignita. Léze dříve označované jako HS byly obvykle nehodgkinské lymfomy, nikoli HS. Chemoterapie zaměřená na lymfoidní nádory jako taková byla často úspěšná, ale není jasné, zda jsou tyto režimy ideální pro HS. Představujeme 33letého afrického muže, který podstoupil sekvenční transplantaci ledviny pro glomerulonefritidu. Následně se u něj vyvinula HS horních cest dýchacích a četných kožních lokalit. Pacient dostával cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison (CHOP) a následně záchranný ifosfamid, karboplatinu a etoposid (ICE), ale kožní postižení u něj neustále progredovalo. Kladribin, vysoké dávky cytarabinu, G-CSF a mitoxantron (CLAG-M) přinesly částečnou odpověď s téměř úplným vymizením onemocnění. Nakonec pacient dosáhl kompletní remise po myeloablativní alogenní transplantaci krvetvorných buněk. HS vyskytující se po transplantaci solidního orgánu zvyšuje možnost HS jako potenciální potransplantační malignity. Použití CLAG-M nebylo u HS dosud hlášeno. V tomto případě byla chemoterapie zaměřená na histiocyty pomocí CLAG-M lepší než režimy zaměřené na lymfom
1. Úvod
Histiocytární sarkom je vzácný nádor definovaný ve WHO klasifikaci histiocytárních a dendritických buněčných nádorů tvořený maligními buňkami vykazujícími morfologické a imunofenotypové charakteristiky zralých histiocytů . Jedná se o extrémně vzácné onemocnění dospělého věku, které tvoří pouze malé procento všech lymfomatoidních novotvarů. HS se objevuje v průměrném věku 46 let bez zjevných pohlavních nebo dědičných prediktorů . Ačkoli se někdy vyskytuje ve spojení s nehodgkinským lymfomem a germinálními nádory, nebyla dosud identifikována žádná prekurzorová léze ani etiologický agens. Většina případů HS má agresivní klinický průběh, přičemž většina pacientů umírá na progresivní onemocnění do jednoho roku od stanovení diagnózy .
Termín „histiocytární lymfom“ se v průběhu let značně vyvinul a dříve se používal zaměnitelně s HS. Retrospektivní studie však ukázaly, že téměř všechny léze dříve označované jako histiocytární lymfom byly ve skutečnosti B- nebo T-buněčné imunoblastické nebo častěji anaplastické velkobuněčné lymfomy, nikoliv skutečné histiocytární léze . V současné literatuře se nyní termín „pravý histiocytární lymfom“ používá jako synonymum pro histiocytární sarkom.
HS s projevy v oblasti hlavy a krku je obzvláště vzácný a v literatuře bylo prezentováno jen několik případů. De Vos et al. popsali případ prezentující se jako krční masa a hypotyreóza u 64leté ženy . Podobně Yu a Yang popsali primární HS u 69letého muže s oboustranným uzlovitým zvětšením štítné žlázy . V roce 2007 Alexiev a kol. prezentovali první případ HS s převažující vřetenobuněčnou složkou u 41letého muže s preaurikulárním otokem, bolestmi hlavy, čelisti a trismem . Akiba et al. popsali HS příušní žlázy u 53leté ženy s bolestivou preaurikulární masou . Podrobně bylo popsáno několik případů HS v mozku a centrálním nervovém systému .
Na rozdíl od lokalizovaného onemocnění, které lze účinně zvládnout chirurgickým zákrokem nebo radioterapií, má multifokální HS agresivní průběh, přičemž většina pacientů umírá na onemocnění do jednoho roku od stanovení diagnózy . Vzhledem k časté chybné diagnóze nehodgkinských lymfomů jako HS se zdálo, že chemoterapeutické režimy zaměřené na lymfom, jako je CHOP, jsou u HS úspěšné, i když není jasné, zda skutečná HS na tyto režimy dobře reaguje. Vzhledem ke špatné odpovědi pravého HS na léčbu zaměřenou na lymfomy a jeho neutěšené prognóze jsou zapotřebí alternativní terapeutické přístupy. Popisujeme případ diseminované HS horních cest dýchacích a kůže vyskytující se u muže, který podstoupil dvě transplantace ledvin.
2. Popis případu
Tento 33letý muž se narodil a vyrůstal ve střední Africe a v jeho anamnéze byly významné dvě transplantace ledvin pro glomerulonefritidu. Byl udržován na imunosupresivní léčbě mykofenolátem, takrolimem a prednisonem. Ke svému nefrologovi se dostavil se stížností na několikaměsíční bolesti v krku. Byl léčen esomeprazolem pro předpokládanou diagnózu gastroezofageálního refluxu. To přineslo dočasnou úlevu, ale v průběhu následujících tří měsíců se příznaky zhoršily a zahrnovaly dysfagii při polykání tablet a tuhé stravy a progresivní kašel se zvýšenou sekrecí hlenu.
Zhoršující se příznaky si vyžádaly jeho předvedení na pohotovost, kde byl odeslán k otolaryngologickému vyšetření. Flexibilní nepřímá laryngoskopie odhalila mnohočetné léze podél Waldeyerova prstence a supraglotické oblasti. Na spodní straně levé tonzily byla nepravidelnost a exofytický nepravidelný útvar zahrnující laryngeální povrch epiglottis. Podobné léze byly přítomny i na arytenoidech (obr. 1). Všechny léze se zdály být submukózní povahy s hladkým povrchem a bez viditelných ulcerací. CT vyšetření krku ukázalo mnohočetné polypoidní útvary zahrnující supraglotis s určitým zúžením dýchacích cest, lobulární okraje patrových tonzil a roztroušené subcentimetrové krční lymfatické uzliny (obrázek 2).
(a)
(b)
(a)
(b)
Pacient podstoupil mikroskopicky asistovanou přímou laryngoskopii s několikanásobnou cílenou biopsií podezřelých lézí. Histopatologie odhalila soubor atypických histiocytů barvených pozitivně imunohistochemicky na CD45, CD45-RO, CD68, LCA, Pan-LCA, S-100 (patch) a lysozym (obr. 3). Maligní buňky byly negativní na CD1a, CD21, CD30, CD3, CD20 a ALK a téměř chybělo barvení MPO. Imunohistochemie LMP1 a hybridizace in situ EBER byly negativní. Konečná diagnóza byla histiocytární sarkom.
PET/CT prokázalo hypermetabolickou aktivitu patrových tonzil, epiglottis a oboustranných aryepiglottických záhybů. Nebyly zjištěny žádné pozitivní krční uzliny, ale byla zjištěna hypermetabolická aktivita v rámci dvou podkožních uzlin ležících nad pravým bočním bokem a levým horním stehnem (obr. 4). Opakovaná endoskopie odhalila další abnormální tkáň v nosohltanu a podél levého dolního turbinátu spolu s dříve zaznamenaným supraglotickým onemocněním. Za účelem úplnější charakterizace tohoto vzácného novotvaru byla provedena nosní endoskopie, opakovaná přímá laryngoskopie a oboustranná tonzilektomie. V levém dolním turbinátu a oboustranném nosohltanu byl prokázán stejný histiocytární novotvar, jaký byl pozorován dříve, ale vzorky z tonzilektomie nevykazovaly žádné známky malignity. Biopsie kostní dřeně byla normální.
Pacient dostával cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison (CHOP). Po třech cyklech jeho příznaky ustoupily a endoskopie horních cest dýchacích se upravila na normální. PET/CT neprokázalo žádné abnormální vychytávání FDG na krku, ale zvýšené oblasti podkožní hypermetabolické aktivity. Na rukou a nohou se mu objevily hyperpigmentované uzlíky, u kterých biopsie prokázala, že se jedná o histiocytární sarkom. Dostal záchrannou léčbu ifosfamidem, karboplatinou a etoposidem (ICE) s další progresí kožního onemocnění. Kladribin, vysoké dávky cytarabinu, G-CSF a mitoxantron (CLAG-M) přinesly částečnou odpověď s téměř vymizením kožních lézí při vyšetření a PET/CT. Dávkovací schéma pro CLAG-M je uvedeno v tabulce 1. Dostal 2 cykly týdenního podávání vinblastinu a poté myeloablativní alogenní transplantaci krvetvorných buněk cyklofosfamidem/TBI od shodného sourozeneckého dárce. Kožní uzliny během následujících 2 měsíců ustoupily. Šedesát dní po transplantaci bylo PET/CT vyšetření bez známek metabolicky aktivního nádoru (obrázek 4). Pacient zemřel 9 měsíců po transplantaci na zápal plic. Pitva neodhalila žádné známky HS.
|
||||||||||||||||
| Kladribin, vysoké dávky cytarabinu, G-CSF a mitoxantronu (CLAG-M) (IV = intravenózně; SC = subkutánní). | ||||||||||||||||
3. Diskuse
Sarkomy hlavy a krku jsou extrémně vzácné jednotky, které tvoří méně než 1 % všech malignit v této oblasti . Histiocytární sarkom je agresivní nádor vysokého stupně, který je obvykle identifikován v pokročilém stadiu. Kromě toho, že je jeho diagnostika složitá, neexistují žádné pokyny ani zavedené standardy péče pro léčbu HS. Optimální léčba diseminovaného HS nebyla definována, ale z velké části vzhledem k historické chybné diagnóze nehodgkinských lymfomů jako HS se k němu obvykle přistupuje jako k lymfomu se systémovou chemoterapií.
Předchozí studie zahrnující extranodální HS používaly v počáteční léčbě chemoterapii, často CHOP nebo režimy podobné CHOP, plus nebo minus adjuvantní ozařování, s terapií ICE jako záchrannou léčbou . Lokalizované onemocnění má poměrně dobrou prognózu při lokální léčbě, jako je XRT nebo chirurgická excize. Jedna zpráva o 14 případech ilustruje případ HS v nosní dutině, který dobře reagoval na širokou excizi a ozařování . Druhá zpráva o 5 případech uvádí 1 případ lokalizovaného onemocnění patra úspěšně léčeného pouze chirurgicky. Ostatní čtyři případy zemřely do 15 měsíců od stanovení diagnózy na progresivní histiocytární sarkom . HS CNS byl léčen různými modalitami v různých kombinacích. Snad nejčastější přístup začínal parciální resekcí nádoru s následnou adjuvantní radioterapií a chemoterapií . Jiní autoři uvádějí použití samotné radioterapie v případě, že místo nádoru nebylo vhodné k excizi, a to buď pomocí trojrozměrné konformní radioterapie a/nebo ozařování celého mozku zevním paprskem. Jiní používají opakovanou resekci nebo samotnou chemoterapii, ačkoli tyto léčebné režimy jsou v literatuře méně časté . Bez ohledu na léčebný režim byly dosud výsledky u multifokálního onemocnění špatné, přičemž téměř u všech pacientů byla během několika měsíců po léčbě zaznamenána lokální nebo vzdálená recidiva onemocnění.
Z historických důvodů, především z důvodu nesprávné diagnózy nehodgkinských lymfomů jako HS, se používala léčba zaměřená na lymfom, jako je CHOP nebo režimy podobné CHOP, a to i přes nedostatek údajů o superioritě oproti léčbě zaměřené na histiocyty . Kladribin, cytarabin a vinblastin mají zdokumentovanou aktivitu u Langerhansovy histiocytózy, ale nebyla zaznamenána jejich aktivita u histiocytárního sarkomu . Aplikace CLAG-M u tohoto pacienta přinesla částečnou odpověď, která byla udržována vinblastinem jako most k alogenní HCT. Výsledky alogenní HCT transplantace krvetvorných buněk pro histiocytární sarkom byly hlášeny zřídka a optimální režim kondicionování není znám . Myeloablativní alogenní HCT s kondicionováním cyklofosfamidem/TBI u tohoto pacienta nakonec přinesla kompletní odpověď pravděpodobně díky samotnému kondicionování vzhledem k reaktivitě tohoto onemocnění na záření a/nebo efektu štěpu proti nádoru.
HS vyskytující se po transplantaci solidního orgánu byl v literatuře hlášen vzácně a vyvolává možnost HS jako novotvaru souvisejícího s léčbou, protože pacient dlouhodobě užíval mykofenolát mofetil, nebo potransplantačního nádorového onemocnění. Kramer a kol. popsali případ perzistující infekce virem Epsteina-Barrové a zaznamenali histiocytární sarkom s pozitivitou jaderného antigenu Epsteina-Barrové a DNA EBV, který se objevil 1 rok po transplantaci ledviny . Pozoruhodné je, že virus Epsteina-Barrové nebyl zjištěn v nádoru ani v séru pacienta. Castro a kol. zaznamenali čtyři případy HS vyskytující se po léčbě akutní lymfoblastické leukemie, což naznačuje, že HS může být jevem souvisejícím s léčbou nebo výsledkem možné transdiferenciace klonu ALL, protože podskupina histiocytárních neoplazií ve studii sdílela buď klonální marker, nebo společný genový podpis s původním klonem ALL . Několik kazuistik dokumentuje klonální genetické vztahy mezi předchozím nehodgkinským lymfomem a následným HS, což naznačuje transdiferenciaci . Je pozoruhodné, že tento pacient neměl dokumentovanou PTLD a jeho HS je považován za izolovanou malignitu.
Použití CLAG-M nebylo dříve u HS dokumentováno, ale přineslo částečnou odpověď po progresi onemocnění na CHOP a ICE. Nakonec pacient dosáhl kompletní remise po alogenní transplantaci krvetvorných buněk s použitím kondicionéru cyklofosfamid/TBI trvajícího až do jeho smrti na bakteriální pneumonii. V tomto případě HS byla chemoterapie zaměřená na histiocyty při léčbě HS lepší než režimy zaměřené na lymfom. Tento případ podporuje CLAG-M jako možný režim léčby HS a použití alogenní HCT jako konsolidace odpovědi na chemoterapii.
Konflikt zájmů
Autoři prohlašují, že v souvislosti s publikací tohoto článku nedošlo ke konfliktu zájmů.
Poděkování
Tato práce byla podpořena grantem NIH T32 Institutional Research Training Grant (DC000128) pro Ryana K. Orosca.