Zánět a přetrvávající infekce mohou přispívat k různým lidským malignitám . Přibylo důkazů o úloze, kterou má zánět při vzniku, vývoji, progresi, angiogenezi a invazi rakoviny . Zánět může vyvolat imunitní odpověď zahrnující T-buňky, B-buňky, NK-buňky, DC, makrofágy a neutrofily . Přesná úloha imunitního systému v up-regulaci a modifikaci vlastních antigenů při nádorovém bujení však zůstává nejasná. Jak bylo uvedeno výše, inflammasomy jsou multiproteinovou platformou vrozeného imunitního systému, která indukuje aktivaci prokaspázy-1 a zrání zánětlivých cytokinů, jako jsou IL-1β a IL-18 . Nadměrná exprese IL-1β může ovlivnit několik autoimunitních onemocnění a může vést ke karcinogenezi . Několik inflammasomů, včetně NLRP3, NLRP6, NLRC4, NLRP1 a AIM2, může mít patogenní roli v tumorigenezi prostřednictvím modulace vrozené a adaptivní imunity, apoptózy, diferenciace a střevní mikrobioty . V současné době existují údaje naznačující, že polymorfismy inflammasomu NLRP3 souvisejí s různými malignitami, jako je rakovina tlustého střeva a melanom (tab. 1) . Přesná klinická funkce NLRP3 v úloze iniciace a podpory různých nádorových onemocnění také zdůrazňuje terapeutický potenciál inflammasomů a jako prognostických markerů.

Úloha inflammasomu NLRP3 v homeostáze epitelu tlustého střeva

Komplex inflammasomu je důležitou homeostatickou součástí střevního epitelu. Experimentální myší modely upozornily na klinické vlastnosti inflammasomu, které souvisejí s lidskými poruchami . V jednom modelu vedlo perorální podávání sulfátu dextranu sodného (DSS) ke zvýšené úmrtnosti a ztrátě tělesné hmotnosti v důsledku toxických účinků v epitelu tlustého střeva , a myši s deficitem NLRP3 vykazovaly zvýšenou úmrtnost, průjem a krvácení z konečníku. Zvýšený střevní zánět u NLRP3-deficientních myší vyvolaný DSS byl způsoben zvýšenou propustností tlustého střeva, přičemž patogeny se usazovaly v játrech a lymfatických uzlinách . V jiné studii vykazovaly ASC a kaspáza-1 deficientní myši zvýšené histopatologické změny, které byly spojeny s úmrtím při chronickém i akutním zánětu . Jiné studie uvádějí, že u myší s deficitem NLRP3 i kaspázy-1 byla snížena proliferace gastrointestinálních epiteliálních buněk . Zvýšená permeabilita u myší s deficitem NLRP3 byla spojena se sníženou antimikrobiální účinností a snížením produkce defensinů tlustého střeva .

NLRP3 inflammasome in gastrointestinal malignancies

NLRP3 in gastric cancer

Karcinom žaludku (GC) je čtvrtým nejčastějším zhoubným onemocněním a představuje celosvětový zdravotní problém. Přetrvávající infekce bakterií Helicobacter pylori (H. pylori) vede ke vzniku žaludečních a mimojícnových onemocnění . Bylo zjištěno, že on NLRP3 se může podílet na patofyziologii infekce H. pylori a produkci IL-1β ; protein NOD1 je významně zvýšen a následuje po něm zvýšení zánětu u žaludečních novotvarů vyvolaných H. pylori . Kromě toho NOD2 reguluje mikrobiotu a udržování nádorů tlustého střeva . Inflammasom NLRP3 zvyšuje diferenciaci buněk u rakoviny žaludku zapojením cyklinu-D1 a také indukcí produkce IL-1β . IL-1β se váže na svůj receptor a aktivuje NF-κB, který iniciuje signalizaci JNK způsobující proliferaci, invazi a rozvoj rakoviny . Infekce H.pylori vedoucí k chronickému zánětu žaludku a zprostředkování zánětlivých cytokinů, jako jsou IL-6, IL-1β, tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α) a makrofágy , může vyvolat proliferaci žaludečních buněk a karcinogenezi .

Takže NLRP3 kombinací závislých a nezávislých inflammasomových drah může zvýšit proliferaci buněk žaludečního karcinomu a rozvoj GC. Snížená regulace NLRP3 může modifikovat mechanismus progrese GC . Pro ztrátu exprese NLRP3 existuje řada mechanismů, včetně aryl uhlovodíkového receptoru (AhR), dopaminového receptoru D1 (DRD1) a GPBAR1 (G-protein coupled bile acid receptor 1). Mechanismus AhR zabraňuje vazbě elementu xenobiotické odpovědi na transkripční faktor inflammasomu NLRP3 a DRD1 působí prostřednictvím E3 ubikvitinové ligázy membrane associated ring-CH-type finger 7 (MARCH7), která může vést k ubikvitinaci inflammasomu NLRP3 a reakci autofagie . Bylo prokázáno, že odchylky v IL-1β souvisejí s náchylností ke GC a indukovanou tumorigenezí jater . Li et al. uvedli, že mikroRNA (MiR)-22 je zásadním modulátorem v žaludku prostřednictvím down regulace NLRP3 v buňkách jaterní sliznice a makrofázích a infekce H. pylori významně inhibuje expresi miR-22 a zároveň podporuje expresi NLRP3 . To naznačuje, že miR-22 hraje významnou roli v inhibici exprese inflammasomu NLRP3. Kromě toho bylo prokázáno, že miR-22 je schopen inaktivovat proliferaci žaludečních buněk a karcinogenezi vyvolanou H.pylori ; molekulární cesty mezi NLRP3 inflammasomem a žaludeční tumorigenezí však vyžadují další objasnění.

NLRP3 v tumorigenezi spojené s kolitidou

Kolorektální karcinom (CRC) je třetí nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu ve Spojených státech . Zánět tlustého střeva, ke kterému dochází v reakci na poškození a patogeny, může zvyšovat náchylnost k CRC . Mechanismus působení inflammasomu NLRP3 v tumorigenezi kolorektálního karcinomu naznačuje, že protinádorový účinek IL-18 zabraňuje rozvoji nádorů i inhibici angiogeneze a může indukovat obnovu epiteliálních buněk . Modely s deficitem NLRP3 a kaspázy-1 vyvolané azoxymetanem (AOM)/DSS vykazovaly významný pokles IL-18 ve střevě . Perorální podávání DSS vyvolává u lidí četné klinické a histopatologické příznaky spojené s ulcerózní kolitidou, včetně krvavých průjmů, úbytku hmotnosti, edému a poškození krypt a epiteliálních buněk a infiltrace leukocyty . Kromě toho podávání rekombinantního IL-18 u zvířecích modelů s deficitem kaspázy-1 léčených AOM/DSS významně zabránilo vzniku nádoru . Naopak u myšího modelu AOM/DSS s deficitem IL-18 se nádorové břemeno zvýšilo, což odráží NLRP3 a kaspázu-1 deficientní myši . Tyto údaje naznačují důležitou roli sekrece IL-18 prostřednictvím NLRP3, která chrání kolitidu před maligní transformací a podporuje diferenciaci enterocytů a integritu střevního epitelu . Navíc ve fázi remise kolitidy může IL-18 snížit proliferaci buněk ve střevním epitelu v nádorové zóně . Bylo prokázáno, že IFN-γ je významně snížen u myších modelů AOM/DSS, které postrádají NLRP3 a kaspázu-1, což naznačuje, že IFNγ může zvýšit proliferaci buněk tlustého střeva u primárního stupně kolitidy vyvolané DSS . Ungerback et al. prokázali, že odchylky v genech pro tumor nekrotizující faktor alfa indukovaný protein 3(TNFAIP3), NLRP3 a NFκB souvisejí s náchylností k CRC . Grace et al. popsali, že myši s deficitem kaspázy-1 vykazovaly závažnou tumorigenezi a také snížení STAT1 a IL-18 ve srovnání s modelem s deficitem NLRP3 . Bylo také zaznamenáno, že inflammasom NLRP3 inhibuje metastatický růst CRC v játrech prostřednictvím posílení tumoricidní funkce NK buněk, která byla zprostředkována IL-18, nezávisle na IFN- γ, protože knockoutované myši pro inflammasom NLRP3 vykazují zvýšené metastázy CRC v játrech .

NLRP3 u hepatocelulárního karcinomu

Hepatocelulární karcinom (HCC) je pátým nejčastějším nádorem a je třetí nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu na světě . Stroma jaterních parenchymových buněk je spojeno s invazivitou hepatocelulárního karcinomu . Značné množství důkazů potvrdilo úlohu inflammasomu NLRP3 při selhání jater a jaterních onemocněních . V rámci HCC jsou komponenty molekulární platformy NLRP3 inflammasomu ztraceny nebo významně sníženy ve srovnání s normálními játry a jeho down-regulace je významně spojena s pokročilými klinickými stadii a horší patologickou diferenciací . Naopak cílené farmakologické ovlivnění inflammasomu NLRP3 může potlačit proliferaci a metastazování HCC, což naznačuje, že by se mohlo jednat o terapeutickou strategii, a naznačuje, že je nutné pochopit přesné mechanismy působení inflammasomu v proliferaci, agresivitě a metastazování nádorů HCC .

NLRP3 inflammasom u jiných než gastrointestinálních malignit

NLRP3 u karcinomu hlavy a krku

Karcinom hlavy a krku (HNSCC) úzce souvisí s chronickým zánětem a byla prokázána zvýšená exprese NLRP3 inflammasomu ve tkáni HNSCC a stupeň exprese souvisí s prognózou onemocnění. HNSCC může indukovat produkci aktivního IL-1β prostřednictvím dráhy inflammasomu NLRP3 a inhibice dráhy inflammasomu NLRP3 byla navržena jako slibný přístup ke snížení invaze a přežití nádorových buněk . Nedávno se ukázalo, že aktivace NLRP3 inflammasomu aktivuje nádorové kmenové buňky (CSC), což vede k sebeobnově a urychlení progrese HNSCC, a proto by inhibice NLRP3 inflammasomu mohla snížit populaci CSC u HNSCC s následným zlepšením prognózy .

Karcinom dutiny ústní je šestou nejčastější malignitou na světě a spinocelulární karcinom dutiny ústní (OSCC) představuje přibližně 90 % všech malignit dutiny ústní . Zatímco možné molekulární mechanismy u OSCC jsou určovány, definitivní příčina vzniku a rozvoje OSCC stále není jasná . Zánět jako hlavní příčina nádorového bujení, který je spojen s genetickými a epigenetickými změnami a může vyvolat OSCC . Bylo zjištěno, že u zvířecích modelů OSCC a u pacientů s OSCC dochází k zvýšené regulaci složek inflammasomu NLRP3 . 5-FU je chemoterapeutikum, které se používá k léčbě solidních malignit, jako je OSCC, ale vzhledem k rezistenci na léčbu má úzké spektrum klinického použití . Snížení regulace inflammasomu NLRP3 má potenciál stát se novým terapeutickým přístupem , neboť bylo prokázáno, že inflammasomy NLRP3 jsou zvýšené při chemorezistenci k 5-FU jak in vitro, tak in vivo u buněk OSCC; cílené ovlivnění signálních drah NLRP3 inflammasomu/ROS/IL-1β proto může zlepšit chemoterapii pomocí 5-FU .

NLRP3 u rakoviny plic

Ukázalo se, že rakovina plic je iniciována řadou různých patogenů vystavených prostředí , a je dobře známo, že chronický zánět je kritickým faktorem pro progresi plicního nádoru . Azbest vyvolává aktivaci inflammasomu NLRP3 v mezoteliálních buňkách, což vede k zánětlivé reakci a nakonec k iniciaci a progresi rakoviny . Práce na zvířatech prokázaly vysoké hladiny exprese NLRP3 mRNA v plicích a slezině , přičemž nejvyšší exprese NLRP3 mRNA byla zjištěna v alveolárních makrofázích . Wang et al. uvedli, že sekrece IL-18 a IL-1β je zvýšená v důsledku aktivace NLRP3 inflammasomu v buněčné linii plicního adenokarcinomu A549, a naznačili, že kombinace cytokinů IL-18 a IL-1 β může mít terapeutický potenciál . Jiné studie ukázaly, že aktivace NLRP3 po expozici alergenu zvyšuje N6-etheno- ATP (eATP) v tekutině bronchoalveolární laváže (BAL), což vede ke zvýšení IL-1β u astmatu . TNF-α má účinnou roli v přežití před maligním mezoteliomem prostřednictvím inhibice mezoteliální proliferace, snížení poškození azbestem a indukce NF-κB . To následně vede k tvorbě komplexu inflammasomu a produkci IL-1β, který je důležitý pro progresi maligního mezoteliomu . U myší s deficitem NLRP3 došlo ve srovnání s kontrolními zvířaty ke snížení počtu nádorových buněk plic . Nanočástice (NP), jako je oxid křemičitý a azbest, mohou vést k nadměrné expresi inflammasomů NLRP3 a sekreci kaspázy-1 a IL1β v modelu rakoviny plic in vivo . Inhalace NP by mohla zvýšit náchylnost k chronickým plicním poruchám; definitivní funkce NLRP3 u chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a astmatu je však nejasná .

NLRP3 u rakoviny prsu

Zhoubné nádory prsu jsou celosvětově pátou příčinou úmrtí žen . Přímé důkazy o přítomnosti inflammasomů NLRP3 u rakoviny prsu neexistují; nepřímé důkazy však naznačují roli aktivace inflammasomů při vzniku nádorů prsu prostřednictvím IL-1β . IL-1β je regulován při iniciaci a vývoji nádorů prsu a také variace IL-1R a IL-1β byly spojeny s tumorigenezí prsu . Receptor pro fibroblastový růstový faktor (FGFR) 1 na zvířecím modelu zhoubného nádoru prsu vede ke karcinogenezi prsu a souvisí se sekrecí IL-1β . Makrofágy asociované s nádorem (TAM), mimo jiné imunitní buňky infiltrující nádor, hrají významnou roli v lymfangiogenezi a propagaci nádoru. Aktivace inflammasomu následovaná produkcí IL-1β a sfingolipidové signalizace sfingosin-1-fosfátu (S1P) v TAM usnadňuje příznivé mikroprostředí pro rozvoj mamárního karcinomu . Signalizace S1P je zapojena do několika buněčných biologických drah a pravděpodobně reguluje růst, proliferaci, vývoj a přežití . Bylo prokázáno, že amplifikace složek inflammasomu NLRP3 byla u TAM s deficitem S1PR1 snížena, což naznačuje, že regulace NLRP3 v TAM souvisí s metastazováním do lymfatických uzlin a prognózou .

NLRP3 u karcinomu prostaty

Zhoubné nádory prostaty jsou častou příčinou úmrtí na rakovinu u mužů v západních zemích . Patogeny, destruktivní signály a stresy jsou obvyklými stimulačními faktory pro aktivaci NLRP3 Inflammasomu v prostatické tkáni , ale i další mediátory, jako je kyselina močová, infekce a močové krystaly, mohou vyvolat poškození prostaty (PG), které vede k regulaci prozánětlivých cytokinů prostřednictvím aktivovaného inflammasomu v PG a vede k progresi rakoviny .

Zvířecí modely prokázaly nadměrnou expresi proteinu inflammasomu při zánětu prostaty prostřednictvím chemických stimulátorů vyvolávajících aktivaci kaspázy-1 a IL-1훽 prostřednictvím up regulace inflammasomu NRLP1 v PG . Myši s deficitem NLRP3 vykazují sníženou invazi rakoviny a tumorigenezi prostřednictvím snížení proliferace NK buněk a sekrece chemokinu CXCL9. Myší modely využívající oxalátovou dietu podporují poškození ledvin a vedou k aktivaci NLRP3 ; údaje však nejsou konzistentní ohledně toho, zda je nedostatek NLRP3 rizikovým faktorem pro vznik nádorů v důsledku zánětlivé reakce . Byla prokázána souvislost mezi zánětlivou reakcí a autofagií, přičemž porucha autofagie vyvolává aktivaci NLRP3, což vede ke snížení IL-1β . Tento proces je spojen se stresem endoplazmatického retikula, který vede k aktivaci komplexu NLRP3 vedoucí k progresi malignity prostaty . Uvádí se také, že u buněčných linií prostaty (BPH-1 a PC-3) vystavených hypoxii dochází k nadměrné expresi NF-κB, což vede k aktivaci inflammasomu NLRP3 a AIM2 . Jiní však uvádějí rozporuplné výsledky, které naznačují, že u všech zkoumaných stadií karcinomu prostaty nebyl zjištěn významný rozdíl v úrovni exprese inflammasomu NLRP3 .

NLRP3 u karcinomu kůže

Nádory kůže, melanom a nemelanomové malignity, jsou nejčastějším typem rakoviny u bělošské populace . Výzkum melanomu prokázal, že vývoj nádorových buněk je inhibován sníženou expresí inflammasomu a IL-1β . Nejnovější důkazy naznačují, že zvýšená regulace inflammasomu NLRP3 může zhoršovat zánětlivé reakce u kožních novotvarů . Modely myší s nedostatkem NLRP3, kaspázy-1 a adaptoru ASC vykazují ochranu před progresí rakoviny . U melanomu se projevují zánětlivé charakteristiky v závislosti na stupni nádoru. U prvního stupně je vysoce exprimován receptor IL-1 a ko-stimulační molekuly. Ve druhém stupni je exprimován IL-1R a ve třetím progresivním stupni je konstitutivně aktivní inflammasom NLRP3 , byla prokázána korelace mezi variantami NLRP1 a NLRP3 a rizikem vzniku melanomu, přičemž největší korelace je mezi NLRP1 a nodulárním melanomem . V souladu s těmito údaji bylo prokázáno, že down regulace NLRP3 a snížení sekrece IL-1β a IL18 snižuje metastatický melanom pomocí terapie thymochinonem na myším modelu . Hodnocení úlohy inflamasmatu NLRP3 v imunitní odpovědi pomocí vakcinace DC proti melanomovým buňkám ukázalo, že vakcinace myší s deficitem NLRP3, které dostaly subkutánní injekci slabě imunogenních melanomových buněk, vedla ke čtyřnásobnému zvýšení celkového přežití ve srovnání s kontrolními zvířaty . Jiní autoři uvádějí, že NLRP1 může aktivovat kaspázy 2 a – 9 v nádorových buňkách, což vede k tumorigenezi, ale NLRP3 se nezdála být tumorigenní .

NLRP3 u rakoviny děložního čípku

Zhoubné nádory děložního čípku jsou celosvětově druhým nejčastějším nádorem u žen . Nedávné zprávy ukázaly, že lidský papilomavirus (HPV) je schopen prostřednictvím zánětu vyvolat abnormální růst buněk v děložním čípku . Pontillo a kol. uvedli, že varianta v genu NLRP3, rs10754558, je spojena s odolností vůči HPV, a prokázali, že existuje statisticky významný vztah mezi rs10754558 a vznikem rakoviny děložního čípku . Jiní uvádějí, že CD200 (membránový glykoprotein patřící do superrodiny imunoglobulinů) může potlačit dráhy NLRP3 a TLR4-NF-κB u lidských buněčných linií rakoviny děložního čípku indukovaných LPS .

NLRP3 u nádorů centrálního nervového systému

Nádory mozku a centrálního nervového systému (CNS) jsou neobvyklé novotvary spojené s různými patologickými příčinami, molekulárními drahami a imunologickými odpověďmi . Vrozená imunita hraje důležitou roli při metastazování nádorů v CNS . Stejně jako u jiných nádorů jsou v mozkové tkáni exprimovány četné prvky včetně TLR a NLR, které mohou vést k prozánětlivým reakcím a aktivovat tvorbu komplexu inflammasomů pro nádorové bujení. V tomto ohledu může NLRP3 snížit aktivaci NK buněk a vést k nádorové invazi . Také bylo prokázáno, že IL-1β je aberantně exprimován v buňkách glioblastomu v důsledku aktivace inflammasomu NLRP3 . V důsledku toho může být NLRP3 důležitý v karcinogenezi a jeho zvýšení může být použito jako prediktivní biomarker v budoucích terapeutických strategiích . V experimentálním modelu glioblastomu zabránění exprese NLRP3 snížilo rozvoj rakoviny a zvýšilo míru přežití u myší podstupujících terapii ionizujícím zářením (IR), přičemž NLRP3 je mostem mezi stárnutím mozku/rozvojem gliomu a terapií IR . Snížení exprese genu NLRP3 proto může být budoucím terapeutickým cílem u gliomů, i když je třeba dále objasnit molekulární mechanismy.

NLRP3 a rakovina ve studiích u lidí

Znalosti o inflammasomech a rakovině ve studiích u lidí jsou předběžné a nedostatečné.

Nedávno byla aktivace inflammasomů jako hlavní příčina zánětu naznačena u lidského adamantinomatózního kraniofaryngiomu (ACP), vzácného dětského nádoru vyskytujícího se v oblasti selly. Exprese četných genů regulujících základní složky inflammasomu včetně NLRP1, NLRP3, NLRC4, CASP1 a PYCARD byla zvýšena maximálně 6,4, 4,8, 4,8, 5 a 4krát . Tento výsledek by mohl mít terapeutické důsledky. Bylo prokázáno, že potlačení aktivace inflammasomu inhibitory IL1, jako jsou anakinra a kanakunimab, mělo významné účinky u různých neurozánětlivých a autoinflamatorních onemocnění . Proto mohou mít tyto inhibitory terapeutický potenciál v terapii rakoviny, který je třeba dále posoudit.

Takano a kolegové prokázali vyšší expresi proteinů souvisejících s inflammasomovým komplexem (např. NLRP3, ASC, IL-1β, IL-18 a kaspáza-1) u pacientů s orofaryngeálním spinocelulárním karcinomem (SCC) ve srovnání s kontrolami bez ohledu na jejich stav HPV infekce. Vzhledem k tomu, že nadměrná exprese proteinů souvisejících s inflammasomy u orofaryngeálního SCC je nezávislá na infekci HPV, naznačuje to, že inflammasomy mohou hrát významnou roli při podpoře protinádorové imunity . Nedávno byla zjištěna zvýšená regulace NAIP, NLRP3, NLRP4 a NLRP9 u pacientů s karcinomem močového měchýře oproti normálním kontrolám . Kromě toho bylo zjištěno, že prozánětlivé cytokiny včetně IL1β a NLRP3 byly významně regulovány ve viscerální tukové tkáni ve srovnání s podkožní tukovou tkání u pacientů s rakovinou. Hladiny exprese IL1β a NLRP3 přímo korelovaly se středním průměrem adipocytů (μm) u mužů, ale ne u žen, a bylo navrženo, že inflammasom NLRP3 by mohl být novým biomarkerem metabolických onemocnění souvisejících s obezitou , protože vysoká amplifikace IL1β a NLRP3 může souviset s patofyziologickými abnormalitami ve viscerální tukové tkáni.

Hladina NLRP3 byla výrazně zvýšena v rakovinných plazmocytoidních dendritických buňkách (pDC) izolovaných ze vzorků lidských plic pacientů trpících nemalobuněčným karcinomem plic než u vzorků normálních kontrol. Pozoruhodné je, že spuštění nádorových pDC aktivátorem NLRP3 způsobilo zvýšenou hladinu IL-1β .

Několik genetických studií zkoumalo význam signální dráhy NLR u různých lidských nádorů. Například u pacientů s rakovinou slinivky břišní se polymorfismus rs35829419-NLRP3 (jiný název Q705K) vyskytuje častěji než u jedinců bez rakoviny. Q705K (glutamin na lyzin) může vést k nadměrnému enzymatickému štěpení pro-IL-1β na jeho aktivní formu . Wang a kol. genotypizovali vybrané inflammasomové kompartmenty-SNP rs16944 v IL-1β, rs1946518 v IL-18, Q705K v NLRP3 a rs2043211 v CARD8 mezi 383 pacienty s akutní myeloidní leukemií (AML) a 300 kontrolními páry. Výsledky ukázaly, že pouze variace IL-18 a IL-1β byly spojeny s klinickými charakteristikami a zkráceným přežitím pacientů s AML . Podobné výsledky byly pozorovány také u pacientů s chronickou myeloidní leukemií (CML), u nichž genotypizace prokázala, že genetické polymorfismy IL-1β-rs16944, IL-18-rs1946518 a CARD8-rs2043211 souvisejí s patofyziologickými charakteristikami a léčbou pacientů s CML. Tyto odchylky se mohou uplatnit jako nové prognostické a terapeutické markery leukémie, což vyžaduje další hodnocení v budoucích studiích .

Další studie hodnotila souvislost genetických polymorfismů NLRP3 (Q705K a rs10733113), CARD-8 (rs2043211) a NLRP1 (rs6502867 a rs12150220) u švédských pacientů se sporadickým maligním melanomem (MM). Švédští muži nesoucí rs35829419A- NLRP3 jsou náchylnější ke sporadickému MM. Zejména přítomnost nodulárního melanomu (NM) byla spojena s NLRP3-rs35829419 a NLRP1-rs12150220. Kromě toho byl výskyt NLRP1-rs12150220 1,8krát častější u pacientek se světlou pletí (CI:1,04-3,3) . Tyto výsledky pro asociaci s melanomem však nebyly zjištěny v brazilské kohortě, přestože frekvence běžně vybraných SNP (Q705K, NLRP1-rs12150220 a CARD-8-rs2043211) jsou podobné švédské populaci. Ve studii genové exprese případů a kontrol byly varianty v CARD8 (rs11672725), NLRP3)rs10754558(NLRP3)rs4612666(NLRP12)rs199475867 (a NLRX1)rs10790286 (významně spojeny s GC. Multivariační regresní analýza prokázala, že CARD8-rs11672725 a NLRP12-rs2866112 byly silným rizikovým faktorem pro GC a infekci H. pylori (OR = 4,8, 95% CI: 1,4-16,6; a OR = 2,1, 95%CI: 1,2-3,7), respektive .

.