La granulomatosis pulmonar de células de Langerhans (GCL) es una enfermedad pulmonar difusa, relacionada con el tabaquismo, caracterizada patológicamente por la inflamación bronquiolocéntrica, la formación de quistes y las anomalías vasculares generalizadas, y fisiológicamente por la limitación del ejercicio. La fibrosis pulmonar es una secuela a largo plazo. El diagnóstico puede realizarse mediante biopsia pulmonar y lavado broncoalveolar (BAL).

Los trabajos de Gabbay et al1 y Habibet al2 presentan dos casos de LCG que recidivaron tras un doble trasplante de pulmón a los dos y cuatro años, respectivamente. Se trata de los primeros informes de GLC recurrente en el pulmón trasplantado. Dado que el trasplante de pulmón se reconoce ahora como un tratamiento para esta enfermedad, estos dos informes sirven para llamar nuestra atención sobre lo que puede resultar ser el comienzo de una serie de tales casos.

Los títulos de estos dos artículos12 también llaman nuestra atención sobre la confusión restante sobre la terminología de esta enfermedad. Esta confusión se ha basado en informes morfológicos históricos. Las «histiocitosis» son enfermedades reactivas o proliferativas de las células del sistema fagocítico mononuclear que se observan clásicamente en la infancia, e incluyen la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) o la granulomatosis (LCG), el síndrome hemofagocítico (familiar y reactivo), la histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (enfermedad de Rosai-Dorfman), el xantogranuloma juvenil y la histiocitosis maligna. Estos trastornos muestran una amplia variación en su presentación clínica, pronóstico e implicaciones genéticas.3 Todos se caracterizan por una proliferación localizada o generalizada de histiocitos, pero difieren en su morfología, patrones de tinción histoquímica e inmunoquímica y características de microscopía electrónica. Las enfermedades histiocíticas pueden ser generalizadas o afectar a un solo órgano con afectación del hueso, la piel, el bazo, el cerebro y el pulmón, por orden de frecuencia.45

El término «histiocitosis X» pretendía abarcar un espectro de tres enfermedades: granuloma eosinofílico, enfermedad de Hand-Schüller-Christian y enfermedad de Letterer-Siwe. Sin embargo, estos términos carecen de sentido desde el punto de vista patológico. La enfermedad de Hand-Schüller-Christian se ha convertido en un sinónimo de LCG multifocal. El término histiocitosis de células de Langerhans (HCL)2 refleja la creencia de que esta enfermedad es una verdadera «histiocitosis». Algunos prefieren el término granulomatosis de células de Langerhans (LCG)1 para evitar la confusión con el término histiocitosis X porque hay algunas pruebas que apoyan la opinión de que la célula de Langerhans no es un miembro del sistema de fagocitos mononucleares y, por lo tanto, no es un macrófago tisular (o histiocito).35

Las células de Langerhans forman parte del amplio sistema de «células dendríticas» que surgen de progenitores CD34+ en la médula ósea. Las células de Langerhans son células especializadas y eficientes en la presentación de antígenos para la inmunidad mediada por células T. Sin embargo, en el LCG, las principales células asociadas no son células T sino eosinófilos maduros, de ahí el nombre original de «granuloma eosinofílico».

Estos dos informes de casos han demostrado con elegancia el papel de la inmunohistoquímica para confirmar el diagnóstico y se han basado en el uso de S100 como marcador de la célula de Langerhans. Recientemente se ha investigado el inmunofenotipo y la fracción de proliferación en 26 casos de LCG.3 En todos los casos las células LCG eran positivas para la proteína S100, CD1a o ambas. En la mayoría de los casos las células LCG expresaban el marcador asociado a los macrófagos CD68 y, en dos casos, contenían lisozima. En las secciones de criostato se observó la expresión de CD2 y CD3 en el citoplasma. Un hallazgo inesperado fue la presencia de fosfatasa alcalina placentaria en las células LCG. Las células de Langerhans de la piel normal eran negativas tanto para CD2 como para CD3, pero una proporción contenía fosfatasa alcalina placentaria.

La granulomatosis de células de Langerhans se ha considerado una enfermedad reactiva no maligna, lo que implica que el contenido de ADN de las células de Langerhans es normal. Sin embargo, Isaacson et al3 han demostrado recientemente que las células de Langerhans tienen un fenotipo aberrante y proliferan localmente. Se observan mitosis en las células de Langerhans en la LCG, lo que podría sugerir que la LCG es un proceso neoplásico más que reactivo. Las implicaciones de estos estudios pueden ser relevantes a la hora de determinar futuros regímenes de tratamiento.

Los sujetos con LCG pulmonar presentan una fisiología pulmonar normal o predominantemente restrictiva; el deterioro del ejercicio es común y parece reflejar una disfunción vascular pulmonar.6 El curso de la LCG pulmonar es variable, difícil de predecir, y va desde la remisión espontánea hasta la insuficiencia respiratoria progresiva y la muerte. Para identificar los determinantes de la supervivencia, Delobbe et al4 han realizado recientemente un análisis de supervivencia en 45 pacientes con GLC pulmonar. Los pacientes tenían edades comprendidas entre los 12 y los 62 años, 32 eran hombres y eran casi exclusivamente fumadores actuales (96%). Estos 45 pacientes fueron seguidos durante una mediana de seis años (rango 1-29) después del diagnóstico. Durante el periodo de observación, 33 pacientes (73%) sobrevivieron (periodo medio de seguimiento de 5,8 años; rango 1-29) y 12 (27%) murieron o fueron sometidos a un trasplante de pulmón (periodo medio de seguimiento de 8,4 años; rango 1,4-16,1). La mediana de supervivencia fue de aproximadamente 13 años. Un análisis univariante mostró que la disminución de la supervivencia se asociaba significativamente a una mayor edad en el momento del diagnóstico, a una menor relación volumen espiratorio forzado en un segundo/capacidad vital forzada (FEV1/FVC) en el momento del diagnóstico, a una mayor relación volumen residual/volumen pulmonar total (RV/TLV) en el momento del diagnóstico y a un tratamiento con esteroides durante el seguimiento.

La GLC recurrente puede simular una bronquiolitis obliterante (OB) en el pulmón trasplantado. La bronquiolocentricidad de la enfermedad y la asociación con el tabaquismo sugieren que hay una base inmunológica en la génesis o la progresión de la enfermedad, por lo que la primera línea de tratamiento es que el paciente deje de fumar. La implicación de las células de Langerhans en las reacciones inmunitarias mediadas por los linfocitos T plantea la posibilidad de que el tratamiento inmunosupresor del trasplante, incluyendo la ciclosporina y la prednisolona, tenga un papel en el tratamiento de la LCG recurrente.7 Como ha demostrado el informe del caso de Gabbay et al1, la ciclofosfamida puede resultar eficaz en el tratamiento de la GLC pulmonar recurrente.

En conclusión, estos dos informes han demostrado que es importante pensar en la posibilidad del diagnóstico de la GLC pulmonar recurrente en los pacientes con trasplante de pulmón y que esta enfermedad puede simular el síndrome de bronquiolitis obliterante clínicamente. Un tejido adecuado para el examen histopatológico y el uso de marcadores inmunofenotípicos confirmarán el diagnóstico. Ahora se esperan ensayos clínicos para determinar los regímenes de tratamiento adecuados para la GLC recurrente en el contexto del pulmón trasplantado.