Abstract

Informamos de un caso de una mujer joven con estado de leucemia mielógena aguda postrasplante que desarrolló múltiples cloromas recurrentes que se producen a lo largo de los nervios periféricos en ausencia de recaída de la médula ósea, todos ellos tratados con radioterapia. La paciente está actualmente libre de la enfermedad casi cuatro años después de su primer cloroma postrasplante. El caso presentado es único por su afectación aislada del sistema nervioso periférico, su rara aparición tras el trasplante y su curso indolente sin recaída en la médula a pesar de las múltiples recidivas extramedulares.

1. Introducción

El cloroma (también conocido como sarcoma granulocítico o sarcoma mieloide) es un raro tumor extramedular compuesto por células granulocíticas inmaduras. Se describió por primera vez en 1811 y King lo acuñó como «cloroma» en 1853 por su color verde. Su relación con la leucemia se estableció posteriormente en 1893 .

Los cloromas se registran en el 2,5%-9,1% de los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) y se producen de forma concomitante, después o raramente antes de la aparición de la leucemia . La presencia de una recaída extramedular de la leucemia suele asociarse a un mal pronóstico . Las manifestaciones clínicas de los cloromas son diversas debido a sus diferentes localizaciones. La afectación de los nervios periféricos aislados por los cloromas es extremadamente rara y se documenta sólo en informes limitados que preceden a una recaída más generalizada en la mayoría de los casos.

2. Informe de un caso

En junio de 2004, una mujer blanca de 21 años se presentó con fiebres altas, hematomas, dificultad para respirar y malestar. Los resultados del laboratorio revelaron un recuento de glóbulos blancos de 21.700/μL con un 47% de blastos circulantes. La evaluación posterior de la médula ósea demostró una LMA con del(9q). La punción lumbar fue negativa para la afectación del líquido cefalorraquídeo (LCR). La paciente fue tratada rápidamente con citarabina (Ara-C) 200 mg/m2 en infusión continua durante siete días y con idarubicina 12 mg/m2 diarios durante tres días. La evaluación de la médula ósea al día 14 reveló leucemia residual, y la repetición de la evaluación de la médula ósea tres semanas después fue negativa. La paciente recibió posteriormente un tratamiento de consolidación con cuatro ciclos de dosis altas de Ara-C.

Mientras recibía la quimioterapia, la paciente desarrolló un dolor en el hombro izquierdo que se irradiaba por el brazo izquierdo desde el codo hasta los dos dedos cubitales, con adormecimiento de dichos dígitos. El dolor progresó y se realizaron más pruebas, incluyendo una electromiografía (EMG), que fue consistente con una neuropatía cubital. El paciente fue sometido a una transposición del nervio cubital y a la liberación del túnel carpiano debido al nuevo y ligero entumecimiento del pulgar. Los síntomas de la paciente evolucionaron a pesar de la intervención hasta incluir una alteración de la dorsiflexión del dedo gordo del pie izquierdo, adormecimiento de la pantorrilla derecha y adormecimiento y debilidad del pulgar y el dedo índice derechos. Diez meses después de su diagnóstico inicial, la fatiga asociada hizo que se repitiera la evaluación de la médula ósea, que fue consistente con una recaída de la LMA. La resonancia magnética (RM) del plexo braquial y de la columna lumbar reveló una afectación bilateral del plexo braquial por un presunto cloroma y una infiltración leucémica del plexo lumbosacro izquierdo y derecho.

La paciente inició tratamiento con mitoxantrona y etopósido. La repetición de la evaluación de la médula ósea fue negativa y la repetición de las resonancias magnéticas del plexo braquial y de la columna lumbar demostró la resolución de la afectación leucémica. Aunque no se realizó una biopsia de las zonas de cloroma después del tratamiento, se consideró que, basándose en las imágenes disponibles, la mejoría clínica y los resultados de la aspiración de médula ósea, la paciente había logrado una respuesta completa al tratamiento. La paciente fue sometida a un trasplante de médula ósea alogénico de un donante no emparentado. El régimen de acondicionamiento incluyó una irradiación corporal total (TBI) de 1.375 cGy en 11 fracciones administradas tres veces al día con un refuerzo de consolidación en el plexo braquial izquierdo de 600 cGy en cuatro fracciones diarias. El refuerzo se añadió porque no se podía descartar una enfermedad microscópica residual. La profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) incluyó tacrolimus más metotrexato.

La repetición de la aspiración de médula ósea tras el trasplante demostró una remisión citogenética con quimerismo completo del donante y cariotipo normal. El paciente completó cinco dosis mensuales de Ara-C intratecal (70 mg) como profilaxis del sistema nervioso central (SNC). La citopatología de todas las muestras de LCR fue negativa para malignidad. La evolución del paciente tras el trasplante se complicó con infecciones fúngicas hepáticas, EICH, que afectó al tracto gastrointestinal superior y al hígado, e insuficiencia renal, lo que dio lugar a una recuperación muy lenta pero físicamente notable que incluyó finalmente el entrenamiento de triatlón. Mientras recibía inmunosupresión, incluyendo tacrolimus y prednisona, la paciente desarrolló una leucemia cutis en el tórax derecho que se resolvió completamente con la reducción de la medicación inmunosupresora. Una evaluación de la médula ósea en el momento de la biopsia cutánea reveló un cariotipo normal, todo ello donado por patología molecular diagnóstica.

Aproximadamente un año después del trasplante, la paciente desarrolló una debilidad intrínseca progresiva en la mano izquierda con una masa palpable asociada en su extremidad superior izquierda. Un estudio de RMN fue consistente con un cloroma del bíceps braquial a lo largo del curso del nervio musculocutáneo. La aspiración con aguja fina de la masa fue consistente con una infiltración leucémica; el análisis del LCR y la aspiración de médula ósea en el momento de la biopsia del nervio periférico fueron negativos para la afectación leucémica, y el análisis de polimorfismo con cebadores de ADN demostró un injerto completo del donante. La paciente recibió un curso de radioterapia a 3000 cGy en 15 fracciones a la masa, con resolución clínica completa de la lesión al finalizar el tratamiento.

Siete meses después de la finalización del último curso de radiación de la paciente, desarrolló un nuevo dolor en el brazo y la pierna derecha. La exploración, que incluía resonancias magnéticas, demostró tres presuntos cloromas cerca del codo derecho (nervio cubital), el deltoide superior derecho (nervio axilar) y la región del psoas derecho (plexo lumbar). La biopsia de la lesión del psoas derecho fue consistente con un cloroma (Figura 1); el análisis del LCR y la biopsia de médula ósea fueron negativos y el análisis de polimorfismo no detectó ninguna célula huésped. La paciente fue sometida a su tercer curso de radiación en el codo derecho, la región deltoidea derecha y la masa paraespinal del psoas derecho, cada uno de ellos a 2400 cGy en 12 fracciones. Todos los sitios demostraron una respuesta clínica y radiográfica (Figura 1) en el seguimiento. Tres meses después de la finalización del tratamiento, la paciente desarrolló un nuevo dolor en el primer y segundo dedo del pie izquierdo. Las imágenes fueron consistentes con un cloroma del nervio peroneo izquierdo para el que recibió 2400 cGy en 12 fracciones.

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La paciente había dejado completamente la inmunosupresión y estaba bien sin más terapia hasta 14 meses después, cuando palpó una nueva masa en su antebrazo izquierdo, a la que se le hizo una biopsia que era consistente con un infiltrado leucémico. La evaluación de la médula ósea mostró un quimerismo completo del donante y ninguna afectación del LCR. El paciente estaba neurológicamente asintomático; sin embargo, el examen neurológico era consistente con la afectación del nervio mediano. Se inició un tratamiento de 2400 cGy en 12 fracciones en el antebrazo izquierdo con resolución clínica. A pesar de las múltiples recurrencias y cursos de radiación de la paciente, se mantuvo en excelente condición física con la participación continua en triatlones y carreras de carretera.

A pesar de haber recibido una infusión de linfocitos de donante en dosis bajas de células CD3+/kg varios meses antes, la paciente desarrolló debilidad en la extremidad inferior derecha a lo largo de la distribución femoral aproximadamente un año después de su último tratamiento de radiación. La resonancia magnética, la tomografía computarizada (TC) y la tomografía por emisión de positrones (TEP) fueron consistentes con un cloroma del nervio femoral derecho que se extendía hasta el canal inguinal derecho (Figura 2). La paciente recibió otro ciclo de 2400 cGy en 12 fracciones con un cono hacia abajo para evitar el solapamiento con el campo de radiación anterior (cloroma del psoas derecho). Se observó una mejora clínica durante el curso del tratamiento sin ninguna toxicidad asociada al mismo. La repetición de la RMN un mes después del tratamiento demostró una resolución completa.

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Desde la finalización de su último curso de radioterapia, no ha recibido ninguna otra terapia y no ha mostrado ninguna evidencia de recurrencia de cloroma o leucemia; la paciente planea retomar su entrenamiento de triatlón.

3. Discusión

Las localizaciones más comunes de los cloromas son la piel, los tejidos blandos, el hueso, el periostio y los ganglios linfáticos . La afectación del sistema nervioso central (SNC) es rara pero se ha descrito en numerosos informes de casos . Por el contrario, la afectación aislada del sistema nervioso periférico (SNP) sin afectación epidural o leptomeníngea es extremadamente rara. Una amplia revisión de la literatura documenta sólo cuatro casos de este tipo. En tres de los casos, la leucemia del paciente reapareció posteriormente en un breve intervalo de tiempo, ya sea en el LCR o en la médula, lo que provocó su muerte; la autopsia del cuarto caso demostró la presencia de células leucémicas en los ojos, pero ninguna en el LCR o en la médula.

La incidencia de cloromas que se desarrollan después de un trasplante alogénico se ha notificado en el 0,2-1,3% de los pacientes sometidos a trasplante con una mala supervivencia global . Curiosamente, en estas dos series retrospectivas una gran parte (48%) de los cloromas se produjeron en las estructuras del SNC y en los ovarios, lo que sugiere que los cloromas podrían surgir en lugares santuario donde las células leucémicas sobreviven al tratamiento con quimiorradioterapia. El tratamiento de los cloromas después del trasplante alogénico es controvertido. El tratamiento agresivo con un segundo trasplante es una opción; sin embargo, su eficacia y seguridad no están establecidas. También se ha intentado la infusión de linfocitos del donante con un resultado clínico prometedor en unos pocos casos seleccionados. También se ha utilizado la terapia local con radiación para la paliación.

En el caso actual, la afectación del SNP antes y después del trasplante sugiere que los nervios periféricos sirven de santuario. Se sabe que las células leucémicas en las estructuras del SNC y los testículos, que tienen barreras inherentes, escapan a la terapia sistémica. La existencia de una barrera hematoencefálica podría explicar cómo la recaída de la leucemia aguda podría originarse con células leucémicas que han persistido en los nervios periféricos . La administración de quimioterapia intratecal y el uso de un refuerzo testicular para los varones durante la LCT pueden superar estas barreras; sin embargo, no existe ningún método de este tipo para sortear la barrera hemato-nerviosa. Por lo tanto, es sorprendente que no se produzcan más recaídas en el SNP.

Los cloromas tras el trasplante se han considerado convencionalmente la primera manifestación de la enfermedad sistémica recidivante. Sin embargo, se han descrito raras recaídas extramedulares aisladas de la leucemia sin afectación concomitante de la médula tras el trasplante alogénico . En nuestra paciente, la afectación selectiva de las zonas extramedulares podría atribuirse a un efecto diferencial favorable del injerto contra la leucemia (GVL) en la médula en comparación con el SNP. Esto ha dado lugar a un excelente control de la enfermedad sólo con radioterapia. La supervivencia inusualmente larga, el curso indolente y la ausencia de recaída en la médula en este paciente, a pesar de los cloromas repetidos, se han descrito previamente en casos raros después del trasplante. La respuesta de la leucemia cutis a la retirada de la inmunosupresión fue notable en nuestra paciente, lo que sugiere que la VGF fue adecuada para controlar la enfermedad en la piel, un órgano no privilegiado.

La escasa incidencia de los cloromas, su diagnóstico a menudo erróneo y su localización variable han dado lugar a una experiencia clínica limitada y, por lo tanto, a una falta de directrices de tratamiento consensuadas. El papel de la radiación en su tratamiento ha sido típicamente paliativo, ya que las dosis bajas han dado lugar a un excelente control de la enfermedad y al alivio de los síntomas. En contraste con los estudios más antiguos que apoyan el uso de al menos 3000 cGy, nuestra experiencia con este caso y otros sugiere que 2400 cGy es adecuado . Además, a pesar de haber sido sometido a TBI y a múltiples cursos de radiación de baja dosis, la toxicidad relacionada con el tratamiento de este paciente ha sido mínima, lo que sugiere que en este caso, la reirradiación cuidadosamente planificada fue segura. La aplicabilidad de este tipo de régimen a presentaciones similares debe considerarse caso por caso, ya que todos los casos de reirradiación requieren un escrutinio cuidadoso. Si bien la mayoría de los cloromas provocan una recaída sistémica que justifica el tratamiento sistémico, las recidivas extramedulares aisladas e indolentes podrían representar una minoría creciente a medida que el trasplante alogénico sigue mejorando. Estas recidivas aisladas pueden beneficiarse de la radioterapia.

En conclusión, creemos que este caso es una contribución importante a nuestra limitada comprensión de los cloromas al proporcionar pruebas de que los nervios periféricos pueden servir como sitio santuario para las células leucémicas y como origen de los cloromas. Esto desafía la creencia de que los cloromas siempre preceden a la recaída sistémica y sugiere un papel evolutivo para la radioterapia en el tratamiento de los cloromas más allá de la paliación. Además, se justifica la realización de estudios más exhaustivos sobre los cloromas para determinar el tratamiento óptimo.

Conflicto de intereses

Los autores no tienen ninguna renuncia ni conflicto de intereses.