Introducción

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune multisistémica de origen desconocido con un curso creciente y decreciente y una importante morbi-mortalidad. El objetivo de este artículo es ofrecer una visión general del LES, así como recomendaciones sobre el diagnóstico y los conceptos terapéuticos. En la primera fase de la enfermedad, la combinación de factores genéticos, de género y ambientales culmina con la formación de autoanticuerpos años antes de que se observe la aparición de los síntomas. En la segunda fase, hay manifestaciones clínicas y asociaciones con comorbilidades. El manejo de los pacientes con LES debe ser predictivo, preventivo, personalizado y participativo para lograr la remisión y evitar las recaídas. Podemos dividir el LES en tres categorías según la gravedad de la enfermedad: leve, moderada y grave. Los corticosteroides son el pilar de la terapia, pero el uso de otro agente es obligatorio para reducir los efectos secundarios. Algunos de los agentes biológicos utilizados en la terapia inmunosupresora en el tratamiento del LES son el metotrexato, los antimaláricos, la azatioprina, el micofenolato mofetilo, la ciclofosfamida, el belimumab y el rituximab.

Antecedentes

El diagnóstico del lupus eritematoso sistémico (LES) ha sido un reto a lo largo de los años. Los primeros informes sobre la enfermedad sólo tenían en cuenta las manifestaciones cutáneas. Posteriormente, William Osler reconoció la afectación sistémica de la enfermedad.1 El LES es una enfermedad autoinmune multisistémica de origen desconocido.2 El LES tiene una incidencia de 1-10 por 100.000 personas-año y una prevalencia de 20-70 por 100.000 habitantes.3 La prevalencia del LES en los hispanos es de 138,7-244,5 por cada 100.000 personas.4 Por cada 9-10 mujeres con LES, habrá un varón afectado.2 El LES tiene un curso creciente y decreciente con una morbilidad significativa que puede ser mortal -si no se trata a tiempo- en algunos pacientes. El diagnóstico de LES debe considerarse cuando un paciente presenta rasgos característicos de LES asociados a la formación de autoanticuerpos5; así, la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) se considera necesaria para el diagnóstico de LES. Los pacientes sin ANA tendrán menos de un 3% de probabilidad de desarrollar la enfermedad.

Los objetivos de este trabajo son proporcionar una visión general basada en la literatura y en la experiencia personal de 30 años de tratamiento de pacientes con LES, proporcionar recomendaciones generales y específicas en relación con el diagnóstico de esta desafiante enfermedad, y compartir conceptos terapéuticos fundamentales para el manejo integral de la enfermedad.

Etapas del LES

Las etapas del LES incluyen una fase preclínica y otra clínica, así como sus comorbilidades relacionadas.

Las manifestaciones clínicas sólo se desarrollan en individuos predispuestos y son secundarias a una pérdida de tolerancia con una subsiguiente desregulación inmunológica6 (Fig. 1). El desarrollo de la autoinmunidad está determinado por factores genéticos, de género y ambientales. Los avances en las técnicas genéticas han identificado más de 30 asociaciones genéticas con el LES, incluyendo variantes de los genes HLA y del receptor Fcγ, IRF5, STAT4, PTPN22, TNFAIP3, BLK, BANK1, TNFSF4 e ITGAM.7 Además, la contribución genética al desarrollo del LES se ha observado en gemelos, con una concordancia entre gemelos monocigóticos del 24-56% frente al 2-5% en gemelos dicigóticos.8 La preponderancia femenina en la patogénesis del LES se ha demostrado en ratones transgénicos. Smith-Bouvier et al. observaron que los ratones con el cromosoma XX eran más susceptibles de desarrollar lupus en comparación con los ratones XY.9 Los factores ambientales pueden contribuir al desarrollo del LES mediante la inhibición de la metilación del ADN.10 Entre estos factores se encuentran los fármacos (por ejemplo, la procainamida), la dieta, el tabaquismo, la exposición a la luz ultravioleta y las infecciones (virus de Epstein-Barr).11 Por último, existe una producción patógena de autoanticuerpos en los pacientes con LES, que refleja la pérdida de tolerancia.6

Diferentes autores han descrito el desarrollo de autoanticuerpos antes del inicio clínico de la enfermedad en el pasado. Arbuckle et al. describieron la presencia de al menos un autoanticuerpo del LES antes del diagnóstico (hasta 9,4 años antes; media, 3,3 años) en pacientes asintomáticos. Los anticuerpos antinucleares, antifosfolípidos, anti-Ro y anti-La precedieron a los demás autoanticuerpos en esta cohorte de pacientes.12 Posteriormente, McClain et al. describieron la importancia clínica de la presencia de anticuerpos antifosfolípidos antes del diagnóstico de LES, así como la presencia de estos autoanticuerpos en los pacientes con un resultado clínico más grave.13

Para clasificar a los pacientes en las primeras fases de la enfermedad, diferentes autores han propuesto definiciones en función de los síntomas y la presencia de criterios de clasificación. En primer lugar, el término enfermedad indiferenciada del tejido conectivo (UCTD) se utiliza en individuos con una manifestación de la enfermedad sugestiva pero no diagnóstica de una enfermedad específica del tejido conectivo. La UCTD representa el 10-20% de los pacientes remitidos, y el 10-15% cumplirá los criterios de clasificación del LES 5 años después.14 Los factores que predicen la evolución al LES son la edad temprana, la alopecia, la serositis, el lupus discoide, una prueba de globulina antihumana (Coombs) positiva y los anticuerpos anti-Sm o anti-DNA.15

Ganczarczyk et al. describieron el término «lupus latente» para definir a los pacientes con características consistentes con el LES que pueden o no formar parte de los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología (ACR), pero que siguen siendo ≤4.16

El lupus incompleto se refiere a los pacientes con menos de cuatro criterios de clasificación del ACR para el LES. Swaak et al. en un estudio multicéntrico, observaron que sólo tres de 122 pacientes con lupus incompleto desarrollaron LES durante 3 años de seguimiento, y sugirieron que el LES incompleto forma un subgrupo con un buen pronóstico.17 Posteriormente, Greer et al. confirmaron esta observación. Siguieron a 38 pacientes con lupus incompleto durante 19 meses y sólo dos desarrollaron LES.18 Un término adicional es el de lupus preclínico, que define a los individuos con mayor riesgo genético de desarrollar LES pero sin síntomas clínicos.19

Después de la etapa preclínica, se produce la etapa clínica con la aparición de síntomas. La cohorte GLADEL (Grupo Latinoamericano de Estudio de Lupus), una cohorte prospectiva de inicio multinacional en centros latinoamericanos, describió los síntomas en 1214 pacientes con LES. Encontraron que la artralgia y/o artritis, la fiebre, la fotosensibilidad, la alopecia y la erupción malar eran los síntomas más comunes al inicio.20

Tratamiento del LES

El manejo del LES representa el «P4», un nuevo paradigma de la medicina moderna. Medicina P4 significa Medicina Predictiva, Preventiva, Personalizada y Participativa.

El LES es un síndrome con gran variabilidad en el curso de la enfermedad, así como en la gravedad de las manifestaciones; por lo tanto, cada paciente con LES debe ser tratado de forma individualizada para aplicar un tratamiento adecuado.21 El objetivo del tratamiento es lograr la remisión, prevenir los brotes y utilizar los fármacos con la dosis mínima necesaria para evitar los efectos secundarios a largo plazo. El tratamiento incluye la modificación del estilo de vida, la educación del paciente, la actividad física y la intervención médica o (en algunos casos) quirúrgica.

Existen recomendaciones generales que se dan a los pacientes con LES (Tabla 1). Todos los pacientes deben seguir una dieta equilibrada y hacer ejercicio con regularidad. Se aconseja a los pacientes que eviten la equinácea, la melatonina, el ajo y los brotes de alfalfa, que se ha descrito que precipitan su enfermedad.22 También es importante informar a los pacientes para que eviten los fármacos que reactivan la enfermedad, como la procainamida, la hidralazina, las sulfonamidas, los anti-TNFa, el ibuprofeno o los estrógenos.23,24 El tabaquismo también parece influir en la aparición y el curso de la enfermedad entre los pacientes con LES.25,26 El efecto de fármacos como el metotrexato (MTX) y la hidroxicloroquina (HCQ) puede disminuir con el tabaquismo.

El calendario de vacunación en pacientes con LES incluye una vacuna anual contra la gripe y una vacuna antineumocócica cada 5 años. Las vacunas contra la hepatitis B y el toxoide tetánico también parecen ser seguras y no se asocian a brotes.27 La vacuna tetravalente contra el virus del papiloma humano también es segura y no se asocia a un aumento de la actividad del lupus.28 Es importante tener en cuenta que las vacunas vivas inactivadas están contraindicadas en pacientes que toman fármacos inmunosupresores y/o glucocorticoides a una dosis >20mg/día.27

La mayoría de los pacientes con LES son diagnosticados en la edad reproductiva, por lo que la salud reproductiva es un tema importante. Se recomienda que las pacientes con LES tengan una enfermedad inactiva durante un periodo de seis meses antes de la concepción. Existen tres tipos principales de anticonceptivos: los métodos de barrera, los dispositivos intrauterinos y el método hormonal. Los métodos hormonales incluyen los combinados o los de sólo progestágeno. El uso de métodos combinados se asocia a un mayor riesgo de LES,29 sin embargo, los métodos con progesterona han demostrado ser seguros para las pacientes con LES.30

Además del control de la enfermedad, las pacientes con LES deben someterse a una evaluación sistemática de las comorbilidades. Los pacientes con LES desarrollan aterosclerosis prematura y su riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular es 10 veces mayor que el de los controles emparejados por edad.31 La aterosclerosis es el resultado de la compleja interacción entre la regulación inmunitaria disfuncional, la inflamación, los factores de riesgo tradicionales, la función y reparación aberrante de las células endoteliales y la terapéutica para tratar la enfermedad autoinmune subyacente.32 Los pacientes con LES también tienen un mayor riesgo de padecer diferentes tipos de cáncer, como el linfoma no Hodgkin, el cáncer de pulmón y la displasia cervical. La actividad de la enfermedad del lupus, el tabaquismo y la exposición a fármacos inmunosupresores son algunas de las causas del aumento del riesgo de cáncer.33 Por lo tanto, los pacientes con LES deben someterse a colonoscopias, citologías y mamografías.

La prevalencia de la disfunción cognitiva en el LES oscila entre el 12% y el 87%. Petri et al. compararon el funcionamiento cognitivo en pacientes con LES recientemente diagnosticados frente a controles normales. Utilizando la Métrica de Evaluación Neuropsicológica Automatizada (ANAM), los pacientes con LES obtuvieron resultados significativamente peores que los controles normales. Por lo tanto, es necesario realizar una evaluación cognitiva en todos los pacientes con LES desde el inicio de la enfermedad.

Podemos dividir el LES en tres categorías según la gravedad de la enfermedad: leve, moderada y grave (Fig. 2).

Los corticoesteroides (CS) son el pilar del tratamiento del LES en cualquier categoría, con eficacia demostrada.34 La dosis varía en función de la gravedad de los síntomas. Una dosis baja es de 0,1-0,2mg/kg/día, una dosis intermedia es de 0,3-0,5mg/kg/día, y una dosis alta es de 0,6-2mg/kg/día. El uso de este fármaco se asocia a un aumento de los lípidos séricos, la presión arterial, el peso y la glucosa, además de a cataratas y fracturas osteoporóticas. Los efectos secundarios adversos del CS dependen tanto de la dosis actual como de la acumulada. Thamer et al. demostraron que el cociente de riesgo de daño orgánico acumulado era de 1,5, 1,64 y 2,51 con dosis de prednisona de 6 mg/día, 12 mg/día y >18 mg/día, respectivamente.35 Es importante tener en cuenta que el diagnóstico de LES no es equivalente al uso de metilprednisolona, y que en muchos casos los efectos deletéreos del CS pueden superar los beneficios. Por lo tanto, el objetivo es el uso de CS según las manifestaciones clínicas y la disminución lenta hasta 1-2mg/día. Para reducir las dosis de CS y los efectos secundarios, es obligatorio el uso de otro agente.34

El LES leve incluye lesiones mucocutáneas, artralgias y fatiga. La protección solar consiste en evitar cuando el sol está en su punto más alto (de 10 a 16 horas) y los pacientes deben utilizar agentes con un factor de protección solar de al menos 50, aplicados 20-30min antes de la exposición, y reaplicados cada 4h. Las terapias tópicas dependen de si se trata de una enfermedad cutánea localizada o generalizada. Las terapias incluyen esteroides y/o inhibidores de la calcineurina.36 Las terapias sistémicas incluyen agentes antipalúdicos, MTX, azatioprina, micofenolato mofetilo (MMF), dapsona y ciclofosfamida (CYC), y se utilizan en enfermedades refractarias o en caso de mala respuesta al tratamiento.34,36 Para las manifestaciones cutaneovasculares (síndrome de Raynaud, livedo reticularis, etc.) puede ser beneficioso el uso de medidas preventivas del frío y de bloqueadores de los canales del calcio. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden utilizarse en cefaleas, mialgias, artralgias y serositis. El uso de AINE debe ser vigilado; los efectos secundarios pueden ser renales, gastrointestinales o cardiovasculares. En mi experiencia, he visto efectos secundarios graves como la meningitis aséptica. El ibuprofeno es el fármaco más frecuentemente implicado en la meningitis aséptica, pero también se han descrito el sulindac y el naproxeno.37

El LES moderado incluye artritis, serositis y cultivos de úlceras bucales. La artritis puede mejorar con AINE, dosis moderadas de prednisona o fármacos antipalúdicos. Cuando la respuesta es pobre, pueden utilizarse MTX, leflunomida, azatioprina y agentes del TNF-a.38 La serositis (pleuritis, pericarditis) responde a los AINE y al CS. El belimumab es un mAb IgG1 totalmente humanizado que se une al BLyS (estimulador de los linfocitos B) soluble, inhibiendo su actividad.21 Los estudios BLISS-52 y BLISS 76 demostraron respuestas clínicas significativas con Belimumab en comparación con placebos en pacientes con actividad de la enfermedad leve y moderada (sin nefritis/sistema nervioso central).39,40

El estadio de LES grave incluye anemia hemolítica, trombocitopenia, hemorragia alveolar difusa, vasculitis necrotizante, lupus neuropsiquiátrico y afectación renal. En este estadio, se utiliza CS en dosis elevadas y pulsos de metilprednisolona intravenosa para los casos graves. En la anemia hemolítica y la trombocitopenia el tratamiento incluye CS y danazol, Rituximab, inmunoglobulina intravenosa (IVIg), MMF, CYC, plasmaféresis y/o esplenectomía para los casos refractarios41 . Realizamos un estudio observacional y retrospectivo que incluyó a doce pacientes con LES con hemorragia alveolar. Encontramos que el tratamiento simultáneo con CS, CYC, plasmaféresis e IVIg se asoció con una mortalidad del 17%, contrariamente a la tasa descrita previamente de hasta el 70-90%.42

Según las recomendaciones, el tratamiento con glucocorticoides e inmunosupresores está indicado para las manifestaciones neuropsiquiátricas graves (mielopatía, neuritis óptica, etc.). La terapia anticoagulante está indicada para las manifestaciones del SNC del síndrome antifosfolípido.43 En nuestra práctica, también hemos observado que la combinación de metilprednisolona, CYC, IVIg y Rituximab fue eficaz para la psicosis refractaria al tratamiento convencional.

La afectación renal se considera el factor pronóstico más importante. El panel de la Task Force para el cribado, tratamiento y manejo de la nefritis lúpica (NL) recomendó que el tratamiento se basara en el tipo de NL según los criterios de la ISN/RPS.44 El tratamiento consiste en el uso de corticosteroides, ya sea sólo o en combinación con agentes inmunosupresores. Las recomendaciones para el tratamiento del LN incluyen una terapia de inducción y otra de mantenimiento. Existen 2 regímenes para la NL de clase III/IV, dosis bajas de CYC «Euro-Lupus» y dosis altas de CYC seguidas de un tratamiento de mantenimiento con MMF o azatioprina.45 En nuestra práctica, creemos que una dosis baja de CYC es más beneficiosa para los pacientes disminuyendo los efectos adversos, como infecciones, toxicidad gonadal y aumento del riesgo de cáncer. No compartimos la idea de que los pulsos de metilprednisolona proporcionen un mayor beneficio que la prednisona. Y, por último, la respuesta del LN debe evaluarse a los 3-6 meses de iniciar el tratamiento.

En conclusión, el LES es una enfermedad difícil de diagnosticar y tratar. Los avances en la investigación han permitido conocer qué individuos están en riesgo de desarrollar la enfermedad. Cada paciente debe ser tratado de forma individualizada en función de sus manifestaciones clínicas para proporcionar un tratamiento adecuado.

Financiación

No se ha proporcionado apoyo financiero.

Conflicto de intereses

Los autores no tienen conflictos de intereses que declarar.