Comunicado de prensa

Lunes, 28 de septiembre de 2020

Un estudio financiado por el NIH apunta a los genes que controlan el establecimiento de los circuitos neuronales durante el desarrollo temprano.

En un artículo publicado en Nature Genetics, los investigadores confirman que alrededor del 14% de todos los casos de parálisis cerebral, un trastorno cerebral discapacitante para el que no hay cura, puede estar relacionado con los genes del paciente y sugieren que muchos de esos genes controlan cómo se establecen los circuitos cerebrales durante el desarrollo temprano. Esta conclusión se basa en el mayor estudio genético sobre la parálisis cerebral jamás realizado. Los resultados dieron lugar a cambios recomendados en el tratamiento de al menos tres pacientes, lo que pone de manifiesto la importancia de comprender el papel que desempeñan los genes en el trastorno. El trabajo fue financiado en gran parte por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS), que forma parte de los Institutos Nacionales de la Salud.

«Nuestros resultados proporcionan la evidencia más sólida hasta la fecha de que una parte significativa de los casos de parálisis cerebral puede estar vinculada a mutaciones genéticas raras, y al hacerlo se identifican varias vías genéticas clave implicadas», dijo el doctor Michael Kruer, neurogenético del Hospital Infantil de Phoenix y de la Facultad de Medicina de la Universidad de Arizona – Phoenix y autor principal del artículo. «Esperamos que esto proporcione a los pacientes que viven con parálisis cerebral y a sus seres queridos una mejor comprensión del trastorno y a los médicos una hoja de ruta más clara para su diagnóstico y tratamiento».

La parálisis cerebral afecta aproximadamente a uno de cada 323 niños en Estados Unidos. Los signos de este trastorno aparecen en los primeros años de la infancia y dan lugar a una amplia gama de problemas de movimiento y postura que incapacitan de forma permanente, como espasticidad, debilidad muscular y marcha anormal. Casi el 40% de los pacientes necesitan algún tipo de ayuda para caminar. Además, muchos pacientes pueden sufrir también ataques epilépticos, ceguera, problemas de audición y habla, escoliosis y discapacidades intelectuales.

Desde su primera descripción oficial en 1862, los científicos han debatido acaloradamente si la parálisis cerebral está causada por problemas en el nacimiento. Por ejemplo, se sabe que los bebés nacidos prematuramente o que experimentan una falta de flujo sanguíneo o de oxígeno durante el parto tienen más posibilidades de padecer el trastorno. Sin embargo, más tarde los investigadores llegaron a la conclusión de que la mayoría (85-90%) de los casos son congénitos, es decir, nacen con la enfermedad, y algunos estudios han sugerido que la parálisis cerebral podría ser hereditaria. A pesar de ello, las causas de muchos casos de niños seguían siendo esquivas.

En 2004, los científicos descubrieron la primera mutación genética que se sabe que causa parálisis cerebral. Desde entonces se han identificado varias mutaciones más y, dependiendo de cómo se haya realizado un experimento, los científicos han estimado que entre el 2 y el 30% de todos los casos pueden estar relacionados con un error ortográfico en el ADN del paciente. En este estudio, los investigadores respaldaron una estimación anterior y destacaron qué genes pueden desempeñar un papel fundamental en el trastorno.

«La parálisis cerebral es uno de los misterios más antiguos de la neurología sin resolver. Los resultados de este estudio muestran cómo los avances en la investigación genómica proporcionan a los científicos las pruebas contundentes que necesitan para desentrañar las causas que subyacen a este y otros trastornos neurológicos debilitantes», dijo el doctor Jim Koenig, director del programa en el NINDS.

El estudio fue dirigido por el doctor Sheng Chih (Peter) Jin, profesor adjunto de genética en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, en San Luis, y la doctora Sara A. Lewis, postdoctorada en el laboratorio que dirige el Dr. Kruer.

Los investigadores buscaron lo que se conoce como mutaciones «de novo», o espontáneas, en los genes de 250 familias de Estados Unidos, China y Australia a través de una colaboración hecha posible por el Consorcio Internacional de Genómica de la Parálisis Cerebral. Se cree que estas raras mutaciones se producen cuando las células cometen accidentalmente errores al copiar su ADN cuando se multiplican y dividen. Se utilizó una técnica avanzada, llamada secuenciación del exoma completo, para leer y comparar los códigos exactos de cada gen inscrito en los cromosomas de los pacientes con los de sus padres. Cualquier diferencia nueva representaba mutaciones de novo que se produjeron durante la multiplicación de los espermatozoides o los óvulos de los padres o después de la concepción.

En un principio, los investigadores descubrieron que los pacientes con parálisis cerebral tenían niveles más altos de mutaciones de novo potencialmente dañinas que sus padres. Muchas de estas mutaciones parecían concentrarse en genes muy sensibles a los más mínimos cambios en el código de letras del ADN. De hecho, estimaron que alrededor del 11,9% de los casos podían explicarse por mutaciones de novo perjudiciales. Esto era especialmente cierto para los casos idiopáticos, que no tenían una causa conocida y representaban la mayoría (62,8%) de los casos del estudio.

Aproximadamente otro 2% de los casos parecía estar relacionado con versiones recesivas, o más débiles, de los genes. Esto elevó la estimación de los casos que podrían estar vinculados a problemas genéticos del 11,9% al 14%, como se había informado anteriormente.

Además, los resultados condujeron a recomendaciones para tratamientos más adaptados de tres pacientes.

«La esperanza de la investigación del genoma humano es que ayude a los médicos a encontrar las mejores coincidencias, más personalizadas, entre los tratamientos y las enfermedades. Estos resultados sugieren que esto puede ser posible para algunos pacientes con parálisis cerebral», dijo Chris Wellington, director del programa en la División de Ciencias del Genoma en el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de los NIH, que también proporcionó apoyo para el estudio.

Cuando los investigadores examinaron más de cerca los resultados, encontraron que ocho genes tenían dos o más mutaciones dañinas de novo. Cuatro de estos genes, etiquetados como RHOB, FBXO31, DHX32 y ALK, estaban implicados por primera vez en la PC, mientras que los otros cuatro habían sido identificados en estudios anteriores.

Los investigadores quedaron especialmente sorprendidos por los resultados de RHOB y FBXO31. Dos casos del estudio tenían la misma mutación espontánea en RHOB. Asimismo, otros dos casos tenían la misma mutación de novo en FBXO31.

«Las probabilidades de que esto ocurra al azar son increíblemente bajas. Esto sugiere que estos genes están muy vinculados a la parálisis cerebral», afirmó el Dr. Jin.

Los investigadores también examinaron los genes que subyacen a otros trastornos del desarrollo cerebral y descubrieron que alrededor del 28% de los genes de la parálisis cerebral identificados en este estudio se han relacionado con la discapacidad intelectual, el 11% con la epilepsia y el 6,3% con los trastornos del espectro autista. Por el contrario, los investigadores no encontraron un solapamiento significativo entre los genes de la parálisis cerebral y los implicados en el trastorno neurodegenerativo de la enfermedad de Alzheimer, que ataca al cerebro en etapas posteriores de la vida.

«Nuestros resultados apoyan la idea de que la parálisis cerebral no es una enfermedad estrecha, sino un espectro de problemas de neurodesarrollo que se solapan», dijo el Dr. Lewis.

El análisis posterior de los resultados sugirió que muchos de los genes que encontraron en este estudio, incluidos seis de los ocho genes que tenían dos o más mutaciones de novo, controlan el cableado de los circuitos neuronales durante el desarrollo temprano. En concreto, se sabe que estos genes están implicados en la construcción de andamios proteicos que recubren los perímetros de los circuitos neuronales o en el crecimiento y la extensión de las neuronas a medida que se van cableando.

Los experimentos realizados en moscas de la fruta, formalmente conocidas como Drosophila melanogaster, apoyaron esta idea. Para ello, los investigadores mutaron las versiones en mosca de los genes de cableado que identificaron en los pacientes con parálisis cerebral. Descubrieron que las mutaciones en el 71% de estos genes hacían que las moscas tuvieran problemas de movimiento, como caminar, girar y mantener el equilibrio. Los resultados sugieren que estos genes desempeñan un papel fundamental en el movimiento. Estimaron que sólo había un 3% de posibilidades de que estos problemas se produjeran si hubieran mutado a ciegas cualquier gen del genoma de la mosca.

«Los tratamientos para los pacientes con parálisis cerebral no han cambiado en décadas», dijo el Dr. Kruer. «En el futuro, planeamos explorar cómo estos resultados pueden ser utilizados para cambiar eso.»

Estos estudios fueron apoyados por los NIH (NS106298, NS091299, HG006504, HD050846, HL143036), la Fundación de Investigación de la Alianza de Parálisis Cerebral, la Fundación Caritativa Doris Duke (CSDA 2014112), la Fundación de la Familia Scott, Cure CP, el Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica (Australia; subvención 1099163), la Fundación Tenix, la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (U1604165), el Programa de Investigación Clave de Henan de China (171100310200), VINNOVA (Agencia de Innovación de Suecia; 2015-04780), la Beca Postdoctoral James Hudson Brown-Alexander Brown Coxe de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, y la Asociación Americana del Corazón (18POST34060008).

https://www.ninds.nih.gov es el principal financiador del país de la investigación sobre el cerebro y el sistema nervioso. La misión del NINDS es buscar conocimientos fundamentales sobre el cerebro y el sistema nervioso y utilizarlos para reducir la carga de las enfermedades neurológicas.

Sobre los Institutos Nacionales de la Salud (NIH):Los NIH, la agencia de investigación médica del país, incluyen 27 Institutos y Centros y son un componente del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos. Los NIH son la principal agencia federal que lleva a cabo y apoya la investigación médica básica, clínica y traslacional, e investiga las causas, los tratamientos y las curas de enfermedades tanto comunes como raras. Para más información sobre los NIH y sus programas, visite www.nih.gov.

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