PDF version

Forskningsartikel

N. Mahboobi,1 S. Esmaeili,1 S. Safari,2 P. Habibollahi,3 A. Dabbagh 4 och S-M. Alavian 5

الهالوثان: كيف ينبغي استخدامه في بلدٍ نامٍ

نسترن محبوبي، سارا إسماعيلي، سعيد صفری، بيمان حبيبيب اللهی، علي دباغ،. سيد مؤيد علويان

ABSTRACT Anestesimedlet halotan används fortfarande i stor utsträckning i utvecklingsländer, inklusive Islamiska republiken Iran, på grund av dess låga pris. På grund av halotaninducerad hepatit, en sällsynt komplikation, har det ersatts av andra inhalationsanestetika i västländerna; vissa iranska yrkesverksamma har föreslagit att Islamiska republiken Iran bör göra detsamma. Vi utvärderade olika dimensioner av denna ersättning genom en litteraturgenomgång för att bedöma förekomsten av halotaninducerad hepatit och kostnaderna för anestetika i landet. Vi genomförde också en enkätundersökning med 30 experter inom anestesiologi/gastroenterologi om deras åsikter i ämnet. Resultaten visar att förekomsten av halotanhepatit i Islamiska republiken Iran är mycket låg och att den till största delen skulle kunna undvikas genom strikt efterlevnad av riktlinjerna. Det är kanske inte lämpligt att helt dra tillbaka halotan i Islamiska republiken Iran för närvarande. Det behövs omfattande studier av kostnadseffektiviteten innan ett beslut fattas om att helt ersätta halotan med andra anestetika.

Mode d’utilisation de l’halothane dans un pays en développement

RÉSUMÉ L’utilisation de l’halothane en tant qu’agent anesthésique demeure très répandue dans les pays en développement, notamment en République islamique d’Iran, en raison de son faible coût. Halotan kan leda till att en hepatit uppstår, och även om det rör sig om en sällsynt komplikation, har halotan ersatts av andra anestesimedel som inhaleras i västländerna. Vissa iranska yrkesverksamma har föreslagit att Islamiska republiken Iran borde göra detsamma. Vi utvärderade de olika aspekterna av denna ersättning genom att gå igenom den vetenskapliga litteraturen om förekomsten av halotaninducerad hepatit och kostnaden för anestesi i landet. Vi skickade också ett frågeformulär till 30 experter inom anestesiologi och gastroenterologi. Resultaten tyder på att förekomsten av halotaninducerad hepatit i Islamiska republiken Iran är mycket låg och att halotaninducerad hepatit i allmänhet kan förebyggas genom strikt efterlevnad av riktlinjerna. Ett totalt tillbakadragande av halotan från landet verkar olämpligt vid denna tidpunkt. Det krävs omfattande studier av kostnadseffektiviteten innan beslut fattas om att helt ersätta den med andra anestetika.

1Students’ Scientific Research Center (SSRC), Tehran University of Medical Sciences, Teheran, Islamiska republiken Iran.

2Department of Anaesthesiology and Pain Medicine, Tehran University of Medical Sciences, Teheran, Islamic Republic of Iran.

3Avdelningen för gastroenterologi, Teheran University of Medical Sciences, Teheran, Islamiska republiken Iran.

4Anaesthesiology Research Center, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Teheran, Islamiska republiken Iran

5Avdelningen för gastroenterologi, Baqiyatallah University of Medical Sciences, Teheran, Islamiska republiken Iran (korrespondens till S-M. Alavian: Den här e-postadressen skyddas mot spambots. Du måste ha JavaScript aktiverat för att se det )

Mottaget: 14/03/10; accepterad: 23/06/10

EMHJ, 2012, 18 (2): 159-164

Introduktion

Anestesi har haft inflytande på olika områden av medicinsk praxis, särskilt vid kirurgiska ingrepp, och ansträngningar har gjorts under årens lopp för att hitta det lämpligaste bedövningsmedlet. Halotan, som ansågs vara ett stort framsteg inom anestesiologin, introducerades för första gången 1956 . Metoxifluran introducerades 1960 och därefter enfluran , isofluran , desfluran och sevofluran .

Vissa egenskaper hos halotan, t.ex. att det har den lägsta andningsdepressionseffekten bland inhalationsanestetika och att det har en låg irritation av luftvägarna, är mycket önskvärda och gör det lämpligt för induktion av anestesi, medan isofluran och desfluran har en så hög irritation av luftvägarna att de inte bör användas för att inducera anestesi . Komplikationer har dock rapporterats efter anestesi med halotan, särskilt halotaninducerad hepatit, och halotan har i allmänhet fasats ut i västländerna. Halotan används dock fortfarande i stor utsträckning i utvecklingsländerna eftersom det är det billigaste inhalationsanestetikumet och dess minsta alveolära koncentration (MAC) är lägre än andra inhalationsanestetika . Eftersom majoriteten av världens befolkning bor i utvecklingsländer är halotan fortfarande det mest använda inhalationsanestetikumet i världen. Halotan tillverkas i många länder och en av de största producenterna är Indien .

Som nämnts ovan är hepatit den viktigaste komplikationen vid anestesi med halotan och har två typer. Typ 1 är en mild hepatit med en asymtomatisk ökning av leverenzymer, men typ 2 manifesterar sig i form av allvarlig hepatotoxicitet och är mer sannolikt förknippad med akut leversvikt och död. Denna allvarliga komplikation är dock relativt sällsynt och förekommer hos 1 på 6 000 till 1 på 35 000 patienter .

Argumenten om halotanhepatit började i Islamiska republiken Iran 2006 när ett antal experter hävdade att halotan borde betraktas som ett stort hälsorisker . Under överinseende av ministeriet för hälsa och medicinsk utbildning hölls därför flera möten där gastroenterologiska och anestesiologiska experter utvärderade riskerna och fördelarna med användning av halotan i jämförelse med andra tillgängliga inhalationsanestetika. De försökte komma fram till ett beslut om huruvida halotan skulle fortsätta att användas i Islamiska republiken Iran och rekommenderade ytterligare undersökningar (The National Healthcare Disparities Report) .

På grund av betydande meningsskiljaktigheter bland läkare om förekomsten av halotanhepatit i Islamiska republiken Iran tog det beslutsfattarna tre år att klargöra hur inhalationsanestetika ska användas och de rekommenderade ytterligare undersökningar och kostnads- och nyttoanalyser (The National Healthcare Disparities Report) . Med tanke på sannolikheten för hepatit efter exponering angavs att halotan inte bör användas hos patienter som tidigare exponerats flera gånger för halotan, särskilt om det fanns tecken på tidigare lindriga reaktioner, familjehistoria av sensibilisering, fetma och ålder över 50 år . Flera exponeringar, särskilt med < 6 veckors mellanrum, positiv historia av gulsot eller feber efter anestesi, fetma, medelålder, kvinnligt kön, genetisk predisposition och enzyminduktion till följd av alkohol- eller barbituratanvändning har visat sig vara riskfaktorer för halotaninducerad hepatit . För att bekräfta några av dessa riskfaktorer, t.ex. kvinnligt kön, vuxen ålder och genetisk predisposition, utvecklades nyligen en murinmodell för halotanhepatit som resulterade i reproducerbar allvarlig hepatit med liknande egenskaper som halotanhepatit hos människor .

Och även om man genom att uppmärksamma riskfaktorer skulle kunna minska risken för halotaninducerad hepatit, har vissa yrkesverksamma insisterat på nödvändigheten av att helt ersätta halotan med andra inhalationsmedel som isofluran, sevofluran och desfluran. På grund av bristen på diskussion om olika aspekter av detta problem syftade vi till att utvärdera de olika dimensionerna av processen för eliminering av halotan i Islamiska republiken Iran genom en litteraturgenomgång och en nationell expertundersökning.

Metoder

Litteraturgenomgång

En litteraturgenomgång fram till och med år 2009 genomfördes i de viktigaste elektroniska databaserna, inklusive Medline (PubMed), Embase, Scopus, Institute for Scientific Information (ISI) och Cochrane library. Sökningarna gjordes med hjälp av flera fördefinierade kombinationer av följande nyckelord och MeSH-termer eller deras motsvarigheter: halotan, hepatit, anestetika, inhalationsanestetika, sevofluran, desfluran, isofluran, enfluran och kostnad. Även om ”Iran” inte användes som sökbegrepp inkluderades tre nationella databaser med medicinsk och biovetenskaplig litteratur, däribland Scientific Information Database (SID), Iranmedex och Magiran. Den slutliga listan över titlar erhölls och sammanfattningarna granskades av två av författarna (N.M. och S.E.). De studier som var stödberättigade identifierades sedan med hjälp av verktyg för kritisk bedömning och deras fullständiga texter togs fram. Dessutom granskades bibliografierna för de stödberättigade studierna för att hitta andra relevanta studier. Manuskript som inkluderades var relevanta studier som publicerats i sin helhet på engelska eller farsi. Det slutgiltiga beslutet om deras lämplighet fattades genom konsensus.

Fråågeformulärsundersökning

En frågeformulärsundersökning genomfördes också bland de 30 erkända anestesiologi- och gastroenterologiexperterna 2009 för att fastställa deras syn på de nödvändiga egenskaperna hos det lämpligaste inhalationsanestesimedlet för vårt land. Alla rekryterade experter var professorer vid medicinska universitet i Teheran (Teheran University of Medical Sciences, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Iran University of Medical Sciences) och var medlemmar i Iranian Anaesthesiologists’ Association, som gick med på att fylla i vårt frågeformulär.

Vårt frågeformulär innehöll 10 öppna frågor som fokuserade på kostnader och komplikationer för halotan, isofluran, sevofluran och desfluran i förhållande till varandra.

Det hölls dessutom flera möten med några av de experter (10 möten med totalt 17 experter) som deltog i enkätundersökningen (de valdes ut på grundval av sina år av erfarenhet) i syfte att klargöra de olika dimensionerna av användningen av inhalationsanestetika, t.ex. deras egenskaper, kostnader och komplikationer, och att komma fram till pragmatiska lösningar.

Resultat

Litteraturöversikt

Trots att en grundlig sökning utfördes för att hitta relevanta studier, hittades ingen randomiserad klinisk prövning (RCT) om olika ekonomiska och kliniska frågor mellan användningen av olika inhalationsanestesimediciner i Islamiska republiken Iran; och i själva verket hittades ingen sådan RCT någon annanstans. Det är dock möjligt att det av etiska skäl inte är möjligt att genomföra RCT:er i syfte att jämföra olika anestesimedel med varandra. Därför beaktades bevis från observationsstudier och 21 artiklar ingick i granskningen. Den mest relevanta nationella studien var en retrospektiv fallgranskning av 59 fall av halotanhepatit som rapporterades under en tolvårsperiod, mellan 1994 och 2006, från sju iranska hepatitcentra .

Flera faktorer kan påverka den rapporterade kostnaden för inhalationsanestesimedel, t.ex. förändringen av läkemedelskostnaden över tid som ett resultat av konkurrensen mellan läkemedelsföretag. Det kan därför vara svårt att exakt beräkna de direkta och indirekta kostnaderna för inhalationsanestetika . Dessutom kan de resultat som erhållits från studier vid ett centrum inte generaliseras ens till andra institut i samma land på grund av de olika kostnader som de måste bära, t.ex. olika priser på läkemedel eller personalkostnader . Samtidigt har faktorer som induktionsmetod, patientens egenskaper, sjukhusvistelsetid, behov av återinläggning inom tre månader efter utskrivning och behov av intagning på intensivvårdsavdelning visat sig påverka kostnadsberäkningen .

Hepatit efter anestesi inducerad av andra inhalationsanestetika har också rapporterats, även om det är sällsynt .

Tabell 1 visar kostnader för inhalationsmedel som rapporterats av livsmedels- och läkemedelsdeputeringen vid ministeriet för hälsa och medicinsk utbildning under 2008 och 2009. Priserna är i iranska rials och amerikanska dollar och visar att sevofluran är mycket dyrare än halotan och isofluran.

Fråågeformulärsundersökning

Professorernas åsikter om de egenskaper som behövs för det lämpligaste inhalationsanestetikumet för Islamiska republiken Iran sammanfattas i tabell 2.

Alla deltagande experter ansåg att halotan var det billigaste anestesimedlet på grund av priset, den låga lägsta alveolära koncentrationen och de billigare förångarna.

Åtta experter ansåg att en snabb återhämtning från anestesi inducerad av desfluran och sevofluran kan resultera i kortare perioder av sjukhusvistelse och att det skulle kunna sänka de slutliga kostnaderna. Å andra sidan kan komplikationer som hypertermi och hepatit, som förekommer oftare efter halotanananestesi, medföra högre kostnader för hälso- och sjukvårdssystemet.

Tio experter konstaterade att åtgärden att ersätta halotan med andra inhalationsanestetika inte helt kan eliminera risken för hepatit och de kostnader som följer av detta.

När professorerna ombads att välja det lämpligaste alternativet i Islamiska republiken Iran föreslog majoriteten av dem (23) att det skulle vara idealiskt att förse alla operationssalar med ett brett utbud av inhalationsanestetika och ge anestesiologerna möjlighet att välja mellan olika alternativ beroende på omständigheterna.

Diskussion

Denna studie utfördes för att utvärdera ett beslut som fattats i Islamiska republiken Iran om att eliminera halotan och ersätta det med andra inhalationsanestetika som isofluran, sevofluran och desfluran. Våra resultat visade att ingen klinisk prövning eller prospektiv studie om inhalationsanestetika, särskilt deras kostnader, har genomförts i Islamiska republiken Iran. Dessutom kan studier som gjorts i andra länder inte generaliseras till vårt land på grund av deras uppenbara skillnader, t.ex. stora skillnader i den ekonomiska utvecklingen.

Den årliga incidensen av halotanhepatit i Islamiska republiken Iran uppskattades vara mycket låg, vilket noterades i en retrospektiv fallöversikt som identifierade 59 fall under 12 år med en dödlighet på 12,2 % och ingen levertransplantation . Å andra sidan hade majoriteten av dessa 59 rapporterade fall kunnat undvikas genom strikt efterlevnad av fastställda riktlinjer. Till exempel fick 10 patienter halotan, trots att de hade en tidigare historia av en postexponeringsreaktion med halotan, vilket är en kontraindikation för användning av halotan .

Och även om ett litet antal rapporterade fall av halotanhepatit i Islamiska republiken Iran kan tillskrivas brister i registersystemet, där inte alla fall av halotanhepatit registreras, kan det också förklaras av den relativt låga incidensen av halotanhepatit i detta land. Detta påstående stärks om man beaktar det stora antalet operationer som utförs årligen i Islamiska republiken Iran. Även om det inte finns någon exakt uppskattning, genomgår omkring 1 miljon patienter kirurgiska ingrepp varje år och 90-95 % av dem sker under allmän anestesi enligt statistik från hälsoministeriet och avdelningen för anestesi vid Shahid Beheshti University of Medical Sciences (The National Healthcare Disparities Report). Dessutom har det visat sig att mer än 80 % av sjukhusen i Islamiska republiken Iran använder halotan. Om man utgår från en årlig incidens på 4 fall skulle därför minst 44 fall av halotanhepatit av typ 2 förväntas förekomma årligen i Islamiska republiken Iran, medan det som har rapporterats i tidigare artiklar är betydligt färre (The Iranian National Healthcare Report, 2001). Detta lilla antal, utöver den avsevärda kostnad som skulle uppstå för hälso- och sjukvårdssystemet om halotan ersattes med andra medel, bör beslutsfattarna ha i åtanke.

Det bör också beaktas att hepatit kan uppstå efter administrering av andra inhalationsanestetika. Det är därför osannolikt att behandlingskostnaderna för sannolik hepatit efter anestesi kan elimineras helt och hållet genom att ersätta halotan med andra inhalationsmedel.

Box 1 Kontraindikationer och försiktighetsåtgärder för användning av halotan

Kontraindikationer

Historia av postexponeringsreaktion med halotan

Historia av återkommande exponering

Positiva familjeanamneser av postexponeringsreaktion eller halotanhepatit

Högriskpatienter: Halotan rekommenderas inte till patienter med ≥ 2 av dessa riskfaktorer

Kvinnligt kön

≥ 40 år

Fetthet (kroppsmasseindex ≥ 28 kg/m2)

Historia av användning av leverenzyminducerande läkemedel (t.ex.t.ex. fenobarbital)

Analysen av experternas åsikter i undersökningen visade att det fortfarande råder kontroverser bland specialisterna om fullständig eliminering av halotan. Majoriteten av specialisterna var överens om att ett fullständigt utelämnande av halotan skulle medföra enorma kostnader för hälso- och sjukvårdssystemet.

Egentligen är ett fullständigt utelämnande av halotan i Islamiska republiken Iran inte praktiskt genomförbart på grund av den utbredda distributionen av detta läkemedel i nästan alla operationssalar i vårt land, det stora antalet operationer som utförs årligen, den otillräckliga försäkringstäckningen för nya anestesimediciner, samt den låga incidensen av halotanhepatit i landet. Vi vill hävda att alla tillgängliga inhalationsmedel bör tillhandahållas i Islamiska republiken Iran och att de bör användas på lämpligt sätt i enlighet med riktlinjerna. Sammanfattningsvis rekommenderar vi våra kollegor att halotan inte används i kontraindicerade fall (ruta 1). Dessa kontraindikationer har definierats av Iranian Association of Gastroenterology and Hepatology, och vi stöder starkt införandet av en nationell registerdatabas för alla nya fall av halotaninducerad hepatit för vidare beslutsfattande.

För att belysa denna fråga ytterligare bör en grundlig analys av kostnadseffektiviteten av att halotan utelämnas från Islamiska republiken Irans farmakopé genomföras, med beaktande av de etiska dimensionerna i frågan. Man skulle kunna överväga möjligheten att förklara egenskaperna och kostnaderna för inhalationsanestetika för patienterna och låta dem välja bland de tillgängliga alternativen.

1. Johnstone M. The human cardiovascular response to fluothane anaesthesia. 1956. British Journal of Anaesthesia, 1998, 80:396-405, diskussion 395.
2. Whalen FX, Bacon DR, Smith HM. Inhalationsbedövningsmedel: en historisk översikt. Bästa praxis & Forskning. Clinical Anaesthesiology, 2005, 19:323-330.
3. Black GW, Clarke RS. Nyligen introducerade anestesiläkemedel. International Anesthesiology Clinics, 1971, 9:171-196.
4. Stevens WC. Nya halogenerade anestetika: Enfluran och Isofluran. California Medicine, 1972, 117:47.
5. Eger EI 2nd. Fördelningskoefficienter för I-653 i mänskligt blod, saltlösning och olivolja. Anesthesia and Analgesia, 1987, 66:971-973.
6. Wallin RF et al. Sevoflurane: a new inhalational anesthetic agent. Anesthesia and Analgesia, 1975, 54:758-766.
7. Harper NJ. Inhalationsbedövningsmedel. Anaesthesia and Intensive Care Medicine, 2004, 5:278-282.
8. Voigt MD et al. Halothane hepatitis in a South African population–frequency and the influence of gender and ethnicity. South African Medical Journal, 1997, 87:882-885.
9. Otedo AE. Halotaninducerad hepatit: fallrapport. East African Medical Journal, 2004, 81:538-539.
10. Eghtesadi-Araghi P et al. Halothane hepatitis in Iran: a review of 59 cases. World Journal of Gastroenterology, 2008, 14:5322-5326.
11. Kumar GP, Bhat VJ, Sowdi V. Fulminant hepatisk svikt efter halothananestesi. Journal of Clinical Forensic Medicine, 2005, 12:271-273.
12. Vilka medel finns tillgängliga? Pharmacology, 2000, 11 (http://www.nda.ox.ac.uk/wfsa/html/u11/u1115_02.htm besökt den 1 november 2011).
13. Dabbagh A, Rajaei S. Halothane: Finns det fortfarande någon plats för att använda gasen som anestetikum? Hepatitis Monthly,. 2011, 11(7):511-512..
14. Ray DC, Drummond GB. Halotanhepatit. British Journal of Anaesthesia, 1991, 67:84-99.
15. Fallahian F. Halothane Induced Hepatitis (CME). Shiraz E Medical Journal, 2009, 10(4):209-220.
16. Perlata R et al. Halothane hepatotoxicity. (http://emedicine.medscape.com/article/166232-overview, besökt 2 november 2011).
17. Dugan CM et al. A mouse model of severe halothane hepatitis based on human risk factors. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2010, 333:364-372.
18. EurasiaHealth Knowledge Network. Health Resources Digest. December 2006. Critical Appraisal Tools (http://www.eurasiahealth.org/attaches/99150/digest_Dec06_eng.pdf, besökt 14 december 2011).
19. Smith I et al. A multicentre comparison of the costs of anaesthesia with sevoflurane or propofol. British Journal of Anaesthesia, 1999, 83:564-570.
20. Lin CY, Wong CS, Wu CT. Kostnadsanalys av tre anestetiska regimer under övervakning av auditiv framkallad potential vid gynekologisk laparoskopisk kirurgi. Acta Anaesthesiologica Taiwanica, 2008. 46(1):53; författarsvar 53-4.
21. Schuster M et al. A retrospective comparison of costs for regional and general anesthesia techniques. Anesthesia and Analgesia, 2005, 100:786-794.
22. Jackson T, Myles PS. Del II: Totala kostnader för episoden i en randomiserad, kontrollerad studie av effektiviteten hos fyra anestesimediciner. Anesthesia and Analgesia, 2000, 91:1170-1175.
23. Martin JL et al. Hepatotoxicitet efter desfluranananestesi. Anesthesiology, 1995, 83:1125-1129.
24. Lehmann A et al. Fallrapport: Fatal leversvikt efter aortaklaffbyte och sevofluranexponering. Canadian Journal of Anaesthesia, 2007, 54:917-921.
25. Carrigan TW, Straughen WJ. En rapport om levernekros och död efter isofluranananestesi. Anesthesiology, 1987, 67:581-583.