Av Benedette Cuffari, M.Sc.Granskad av Sophia Coveney, B.Sc.

För att kunna utveckla lämpliga behandlingar och vacciner för att bekämpa det nya coronaviruset, även känt som SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), har forskare runt om i världen noggrant undersökt varje mikroskopisk komponent i detta potenta virus.

Furinproteaser?” />

Image Credit: Kateryna Kon/.com

Denna forskning har lett till upptäckten att furinproteaset kan spela en nyckelroll när det gäller att underlätta SARS-CoV-2:s inträde i mänskliga celler.

Vad är proteas?

Tecknet proteas används för att beskriva en stor grupp av olika hydrolytiska enzymer. Proteaser karakteriseras ofta av sin struktur på den aktiva platsen, sina specifika reaktionsmekanismer och sin verkningsort.

Likt många andra enzymer kan proteaser delta i ett brett spektrum av både biokemiska och fysiologiska processer i hela kroppen som direkt påverkar funktionen hos enskilda celler, liksom hos organismen i sin helhet.

Några specifika roller som proteaser har i kroppen är bland annat näringsupprätthållande, proteinomsättning, tillväxt, anpassning, reglering, sporulering, spiring, groddning, sjukdom och så småningom död. Man uppskattar att det mänskliga genomet kodar för mer än 550 olika proteaser.

Vad är furin?

Furin identifierades ursprungligen 1990 och är ett cellulärt endoproteas som proteolytiskt aktiverar många proproteinsubstrat, allt från patogena agens till tillväxtfaktorer, receptorer och extracellulära matrixproteiner.

Likt andra endoproteaser beror furins verkningsmekanism på hydrolys av peptider och proteinsubstrat vid specifika interna peptidbindningar.

Furins åtgärder spelar kritiska roller i varje skede av livet, med början i bearbetningen av pro-b-nervtillväxtfaktor (NGF) som gör det möjligt för neuronal innervation att äga rum under utvecklingen och som fortsätter fram till det sena skedet av livet vid amyloid demens.

Viruspatogenitet genom furin

Den roll som furin har i aktiveringen av en varierande population av patogener identifierades ursprungligen genom biokemiska experiment på skyddande antigen (PA) från mjältbrandstoxin och hemagglutininin (HA) från fågelinfluensavirus.

Efter exponering för mjältbrand, till exempel, ansvarar furin för klyvningen av detta toxin, vilket är ett avgörande steg för att toxinet ska kunna bilda porer i målcellsmembranen och så småningom tränga in i värdcellerna.

En liknande mekanism av furin utnyttjas av det aviära influensaviruset, liksom av flera andra patogena virus, inklusive hiv-1, mässling och respiratoriskt syncytialvirus (RSV) för att öka deras virulens. Mer specifikt uttrycker dessa virus ofta höljesglykoproteiner på sin yta.

Furins klyvning av dessa glykoproteiner gör att det mogna och fusogena höljesglykoproteinet kan utvecklas. Ebolastammarna från Zaire och Elfenbenskusten har också visat sig innehålla en konsensus furinplats i sitt enveloppglykoprotein som har förknippats med vissa cytotoxiska verkningar av det mycket dödliga ebolaviruset.

Furin och coronavirus

Strukturen hos SARS-CoV-2-viruset omges av trimera transmembranspiksproteiner (S-proteiner) som har visat sig vara kritiska för den mekanism med vilken detta virus tränger in i värdceller.

Inom S-proteinet finns två funktionsdomäner, som inkluderar en receptorbindande domän och en andra domän som gör det möjligt för viruset att fusionera med värdcellernas fosfolipidmembran.

För att möjliggöra fusionen mellan virus- och cellmembranen är en viss typ av proteas typiskt sett involverad, men de specifika egenskaperna hos detta proteas kan skilja sig åt mellan olika coronavirus. Exempelvis innehåller det S-protein som omger MERS-virus (Middle East respiratory syndrome) – CoV-viruset en furin-klyvningsställe som främjar detta virus inträde i cellerna.

Till jämförelse är S-proteinet i virusmolekylen för SARS-virus (severe acute respiratory syndrome) – CoV-viruset oskivat efter fusionen med värdcellen, vilket tyder på att klyvningen av proteinet sker efter det att viruset redan har trängt in i cellen.

Bildkredit: Kateryna Kon/.com

Furin och SARS-CoV-2

Bindningen av S-proteinet till angiotensin-konverterande enzym 2 (ACE2) har konstaterats vara en nyckelmekanism för SARS-CoV-2:s penetration i mänskliga celler. Vid en undersökning av SARS-CoV-2:s S-protein identifierades fyra redundanta furin-klyvningsställen.

Interessant nog finns furinproteaser i rikliga mängder i hela luftvägarna, vilket fick forskarna att postulera om klyvningen av SARS-CoV-2:s S-protein vid utträdet ur epitelcellerna kan resultera i att det är mycket smittsamt och patogent.

Förutom att ge information om varför SARS-CoV-2 är så smittsamt mellan människor ger förvärvet av dessa furin-klyvningsställen också forskarna information om hur detta virus lyckades sprida sig framgångsrikt från fladdermöss till människor från första början.

I en nyligen genomförd studie skapades en muterad SARS-CoV-2 som inte hade det vanliga furin-klyvningsstället. Vid sina tester fann de att mutanten orsakade mindre sjukdom men fortfarande kunde ge ett visst skydd mot föräldrarnas SARS-CoV-2. Resultaten tyder på att furin-klyvningsstället på SARS-CoV-2 har en kritisk roll i SARS-CoV-2-infektionen.

Slutsats

Tyvärr befinner sig mycket av informationen om furinproteaser och deras inblandning i spridningen och infektionen av SARS-CoV-2 fortfarande i ett tidigt skede och måste studeras mer grundligt.

Studier av inblandningen av furin-klyvningsställen i spridningen av SARS-CoV-2 kan stödja utvecklingen av riktade terapeutiska tillvägagångssätt, såsom värdproteashämmare, i en nära framtid.

• Alsibai, K. D. (2020). Uttryck av angiotensinkonverterande enzym 2 och proteaser hos COVID-19-patienter: En potentiell roll för cellulär FURIN i patogenesen av SARS-CoV-2. Medical Hypotheses 143. doi:10.1016/j.mehy.2020.109893.
• Braun, E., & Sauter, D. (2019). Furin-medierad proteinbearbetning vid infektionssjukdomar och cancer. Clinical & Translational Immunology 8(8). doi:10.1002/cti2.1073.
• Johnson, B.A., Xie, X., Bailey, A.L. et al. (2021). Förlust av furin-klyvningsstället dämpar SARS-CoV-2-patogenesen. Nature doi.org/10.1038/s41586-021-03237-4
• Thomas, G. (2002). Furin i framkant: Från proteintrafik till embryogenes och sjukdom. Nature Reviews Molecular Cell Biology 3(10); 753-766. doi:10.1038/nrm934.
• Ward, O. P. (2011). Proteaser. Comprehensive Biotechnology 604-615. doi:10.1016/B978-0-444-64046-8.00187-7.

Fortsatt läsning

• Allt innehåll om Coronavirus-sjukdomen COVID-19
• Vilka mutationer av SARS-CoV-2 orsakar oro?
• Vikten av global vaccinering mot COVID-19
• Klimatförändringar och COVID-19
• En översikt över COVID-19 Vaccines

Skrivet av

Benedette Cuffari

Efter att ha avslutat sin kandidatexamen i toxikologi med två biämnen i spanska och kemi 2016, Benedette fortsatte sina studier och avslutade sin magisterexamen i toxikologi i maj 2018. Under forskarutbildningen undersökte Benedette dermatotoxiciteten hos mekloretamin och bendamustin; två alkylerande medel med kvävesenap som används i anticancerbehandling.

Citat