Båda modellerna, för ACM och alla CVE, visade proportionalitet i faran över tiden för exponeringsvariabeln (eGFR; data visas inte).

Sambandet mellan eGFR och risken för ACM följde ett U-format mönster i båda åldersgrupperna, men var mer försvagat i den äldre gruppen (figur 1). Däremot uppvisade HRs för någon CVE en linjär fördelning, med en progressiv ökning av risken från högre eGFR till lägre; detta mönster var likartat i båda åldersgrupperna och även för andra kardiovaskulära endpoints (figur 2 i tilläggsmaterialet). För alla utfall blev HRs hos ≥ 75-åringar signifikanta under eGFR = 60 (figur 1), mellan eGFR = 55 och eGFR = 60 för ACM och vid eGFR ∼ 50 för någon CVE.

Figur 1.

Samband mellan eGFR (kontinuerlig variabel) och risk för ACM hos personer i åldern P-värde

(0,2MB).

Figur 2.

Samband mellan eGFR-kategorier och risken för dödlighet av alla orsaker och någon kardiovaskulär händelse, bedömt med hjälp av justerade Cox-proportionalriskmodeller med hänsyn till död som en konkurrerande händelse för kardiovaskulära händelser (övergripande P-värde

(0,18MB).

De slutliga modellerna uppvisade god kalibrering och diskriminering (figur 5 i tilläggsmaterialet och tabell i tilläggsmaterialet).

DISKUSSION

I en population av individer ≥ 60 år i ett land med låg kardiovaskulär risk ökade risken för ACM och någon CVE gradvis med minskande eGFR, både hos 60-74-åringar och hos ≥ 75-åringar, oberoende av andra riskfaktorer och kardiovaskulär sjukdom. HRs i den äldre åldersgruppen blev dock signifikanta vid lägre eGFR (under eGFR = 60) och var på gränsen till signifikanta för någon CVE i kategorin eGFR = 45-59. Den eGFR-associerade ökningen av dödlighetsrisken var högre hos 60-74-åringar än hos ≥ 75-åringar, men var likartad för CVE-risk. Dessutom följde sambandet mellan eGFR och mortalitet ett U-format mönster, med ökad mortalitet i kategorin 90 till 119 och var högre hos ≥ 75-åringar.

I denna studiepopulation definierade ålderskategorierna 2 väl differentierade grupper, där antalet individer med eGFR

Som väntat var incidensen av kardiovaskulära utfall lägre än vad som rapporterats för äldre individer i länder utanför Medelhavsområdet22 , men var högre än hos yngre individer i vårt område23 . Incidentella cerebrovaskulära händelser var vanligare än koronara händelser, vilket också har beskrivits i studier av äldre personer.22

I överensstämmelse med tidigare rapporter 1,6,14,22,24 observerade vi ett U-format samband mellan eGFR som en kontinuerlig variabel och ACM i båda åldersgrupperna. Anmärkningsvärt är att den överrisk för ACM som observerades i kategorin eGFR = 90 till 119 var högre hos äldre patienter. Denna riskökning skulle kunna återspegla förväxling av muskelförtvining sekundärt till andra sjukdomar som leder till döden; detta är en känd begränsning av kreatininbaserade skattningsformler.19 Däremot fann vi att risken för ny CVE ökade från högre till lägre eGFR. Detta stämmer överens med vissa tidigare rapporter,13,23,25 även om andra har rapporterat ett mindre uttalat U-formigt förhållande för kardiovaskulär dödlighet6,12 och kardiovaskulär sjukdom.15 Således kan incident CVE, som tycks påverkas mindre av begränsningarna i kreatininbaserade skattningsformler, vara ett mer tillförlitligt index för den prognostiska effekten av eGFR på den kardiovaskulära risken.

Det finns motstridiga bevis för den kliniska betydelsen av måttligt nedsatt eGFR hos äldre personer. Få studier har använt den för närvarande rekommenderade ekvationen för att bedöma eGFR-associerad risk och för att jämföra resultaten mellan olika ålderskategorier. Såvitt vi vet är vår studie den första som gör detta i en äldre population som är bosatt i en region med låg incidens av CHD.

För ACM rapporterade CKD-PC-metaanalysen6 en signifikant justerad HR vid eGFR 9 gjorde ett liknande resultat i 60-69, 70-79 och ≥ 80-åringar. Däremot fann Cardiovascular Health Study12 hos åttiotalister endast signifikanta HRs vid eGFR ≤ 43. I Sydeuropa har man funnit att dödligheten ökar hos personer äldre än 65 år med eGFR 16 och hos 60-74-åringar med eGFR 15 Hos 35-74-åringar utan kardiovaskulär sjukdom har man funnit att eGFR är en gränssignifikant prediktor för ACM,14 och med signifikant högre risk vid eGFR = 45-59.

För kardiovaskulär dödlighet var HRs i grupperna 65-74 år och ≥ 75 år signifikanta för eGFR 6 medan Cardiovascular Health Study, som använde kreatininbaserade ekvationer, inte fann något liknande samband hos åttiotalister.12 När det gäller risken för incident CVE fann PREVEND-studien ett samband med eGFR hos personer yngre än 60 år, men inte hos personer ≥ 60 år.13 I Sydeuropa har en ökad risk för kardiovaskulär dödlighet rapporterats vid eGFR 16 och en ökad risk för incident kardiovaskulär sjukdom (marginellt signifikant) vid eGFR 15 och eGFR 23

I vår studie ökade HR:erna för ACM och eventuell CVE stadigt med sjunkande eGFR under 60-89-kategorin, i både grupperna i åldern 60-74 och ≥ 75 år. Liksom i tidigare rapporter var HR-värdena och riskgradienten lägre i den äldsta gruppen,6,9 och vid analys av kontinuerligt eGFR blev HR:erna signifikanta vid eGFR 6

De flesta nuvarande internationella riktlinjer tar hänsyn till alla individer med eGFR 18,20,26 I den aktuella studien hade 20 % av deltagarna i åldrarna ≥ 75 år ett eGFR = 45-59, av vilka 74 % hade ett eGFR ≥ 50. Att betrakta alla äldre personer i kategorin 45-59 som mer riskfyllda skulle således utsätta många personer med ”ingen signifikant ökad risk” för mer aggressiva mål och behandling av kardiovaskulära riskfaktorer. Dessutom är den 11 % ökade relativa risken för KOL-händelser hos 60-74-åringar kanske inte tillräcklig för att betrakta kategorin eGFR = 45-59 som en KOL-riskekvivalent i länder med låg förekomst av KOL.

Styrkor och begränsningar

En stor styrka i vår studie är det mycket stora antalet inkluderade individer och det faktum att de hämtades från ett representativt befolkningsbaserat urval, vilket återspeglar den verkliga situationen för patienter som hanteras inom primärvården. Nästan alla individer i åldern > 60 år (93 %) fick vård inom den katalanska primärvården, och en hög andel hade en kreatininmätning, troligen för att detta är en del av den grundläggande förebyggande hälsokontrollen och rutinmässig uppföljning av andra utbredda kroniska sjukdomar i denna population. Dessutom kalibrerades analyserna för kreatininmätning mot en referensmetod med hjälp av isotoputspädningsmassaspektrofotometri enligt rekommendationerna och utfördes i ett centraliserat laboratorium, vilket ytterligare minskar variabiliteten.

Resultaten av denna studie bör också tolkas mot bakgrund av olika begränsningar. För det första tilldelades eGFR-värden och kategorier på grundval av en enda mätning, vilket är vanligt i epidemiologiska studier av prognoser. På grund av regressionsutspädningsbias kan detta underskatta det verkliga sambandet mellan eGFR och de aktuella resultaten. Låga eGFR-mätningar från ambulanta laboratoriedatabaser har dock visat sig vara relativt stabila hos äldre personer.27 För det andra tog vi inte hänsyn till effekten av vissa faktorer som kan förändra njurfunktionen, t.ex. neoplasier, nefrotoxiska läkemedel, infektioner eller kliniskt interkuranta händelser. Vi tror att dessa effekter minimeras av det stora antalet inkluderade patienter. För det tredje uppskattade vi eGFR från serumkreatininmätningar med hjälp av CKD-EPI-formeln, och vi accepterar begränsningarna med kreatininbaserade skattningsformler, som har större effekt vid högre eGFR.19 Vi korrigerade inte för ras, även om kaukasisk etnicitet dominerar i vår population, särskilt i detta åldersintervall. Dessutom, även om den diagnostiska och prognostiska användningen av CKD-EPI hos äldre personer är föremål för debatt och nya formler har utvecklats, är CKD-EPI för närvarande det rekommenderade tillvägagångssättet20 och används i stor utsträckning inom primärvården. Dessutom gav en känslighetsanalys med eGFR beräknat enligt Berlin Initiative Study-1 Equation liknande resultat. För det fjärde kunde vi inte utvärdera effekten av urinalbumin, eftersom dessa uppgifter inte fanns tillgängliga. eGFR och albumin rekommenderas visserligen båda för att utvärdera CKD, men de har visat sig ha oberoende prognostiska implikationer,1 och de resultat som presenteras här tillför värdefull information om eGFR:s effekt på kardiovaskulär risk och cutoff-nivåer hos äldre personer. För det femte hämtades uppgifterna från elektroniska hälsoregister, och felaktig registrering kan inte uteslutas. Data för kardiovaskulära sjukdomar inom primärvården har visat sig vara av högre kvalitet än för andra sjukdomar och lämpliga för epidemiologiska studier i vår population.28,29 Dödliga CVE utanför sjukhuset ingick inte. Specifikt kan vi ha underskattat strokehändelser hos patienter med avancerad njursjukdom som inte togs in på sjukhus, och dessa var sannolikt allvarligare och med större komorbiditet som resulterade i dödsfall. Mönstret för strokehändelser hos personer med eGFR mellan 45 och 80 liknade mönstret för andra CVE; vi anser inte att detta ogiltigförklarar våra resultat, eftersom vårt fokus låg på mild CKD. För det sjätte justerades modellerna för kardiovaskulära riskfaktorer och sjukdomar samt statinbehandling och läkemedel för renin-angiotensinsystemet, men inte för andra komorbiditeter, läkemedel eller socioekonomiska faktorer som kan påverka förekomsten av CVE. Slutligen hade vi inte tillgång till uppgifter om dödsorsak. Dödlighet av alla orsaker omfattar flera etiologier som inte är relaterade till njurfunktionen utan till andra åldersassocierade sjukdomar, diabetes mellitus eller hjärtsvikt, t.ex. infektioner eller fallolyckor. Även om vi justerade för vissa av dessa komorbiditeter kan vi inte utesluta förekomsten av andra källor till förväxling, såsom svaghet.30

KONKLUSIONER

Slutsatsen är att vi hos personer ≥ 60 år som är bosatta i ett land med låg förekomst av hjärt-kärlsjukdom observerade vi en ökad risk för ACM och någon CVE med sjunkande eGFR i båda grupperna i åldrarna 60 till 74 år och ≥ 75 år. HRs blev dock signifikanta vid eGFR

FUNDING

Detta projekt stöddes av ett forskningsbidrag från Carlos III Institute of Health, Ministry of Economy and Competitiveness (Spanien), beviljat under 2011 års utlysning av Health Strategy Action, inom det nationella forskningsprogrammet orienterat mot samhällsutmaningar. Detta program är en del av den nationella planen för teknisk, vetenskaplig och innovativ forskning 2008-2011, som samfinansieras med medel från Europeiska unionens ERUF (Europeiska regionala utvecklingsfonden) (PI11/02220). Ministeriet för ekonomi och konkurrenskraft genom Carlos III Institute of Health (Red RedIAPP RD12/0007) och ERUF-medel Generalitat de Catalunya genom AGAUR (A for Management of Universities and Research Grants) (2014 SGR 1225) (2014 SGR 902). M. Grau finansierades av ett Miguel Servet-stipendium (Carlos III Institute of Health, Ministeriet för ekonomi och konkurrenskraft, Spanien) (PI12/03287).

INTRESSEKONFLIKTER

L. Pascual-Benito har fått föreläsningsarvoden från Alter. A. Martínez-Castelao har mottagit konsultarvoden/betalda rådgivande nämnder från Boëhringer-Ingelheim och föreläsningsarvoden från och Boëhringer-Ingelheim.