Abstract

Vi rapporterar ett fall av en ung kvinna med akut myelogen leukemi status postallogen transplantation som utvecklade multipelt återkommande klorom som uppträdde längs perifera nerver i avsaknad av benmärgsrecidiv, alla behandlade med strålbehandling. Patienten är för närvarande sjukdomsfri nästan fyra år efter sitt första klorom efter transplantationen. Det fall som presenteras är unikt för sin isolerade inblandning i det perifera nervsystemet, sällsynta förekomst efter transplantation och indolenta förlopp utan märgåterfall trots flera extramedullära återfall.

1. Introduktion

Chlorom (även känt som granulocytärt sarkom eller myeloiskt sarkom) är en sällsynt, extramedullär tumör som består av omogna granulocytära celler. Den beskrevs första gången 1811 och myntades ”chloroma” av King 1853 på grund av dess gröna färg. Dess samband med leukemi fastställdes senare 1893.

Klorom rapporteras hos 2,5-9,1 % av patienterna med akut myeloisk leukemi (AML) och uppträder samtidigt, efter eller sällan före leukemiutbrottet . Förekomsten av ett extramedullärt återfall av leukemi är ofta förknippad med en dålig prognos . Kloromers kliniska manifestationer är varierande med tanke på de olika platser där de förekommer. Att isolerade perifera nerver är ytterst sällsynta och dokumenteras endast i begränsade rapporter som föregår mer omfattande återfall i majoriteten av fallen.

2. Fallbeskrivning

I juni 2004 presenterade sig en 21-årig vit kvinna med höga febernivåer, blåmärken, andnöd och sjukdomskänsla. Laboratoriefynd visade ett antal vita blodkroppar på 21 700/μL med 47 % cirkulerande blaster. Efterföljande benmärgsbedömning visade AML med del(9q). Lumbalpunktionen var negativ för inblandning av cerebral spinalvätska (CSF). Patienten genomgick snabb behandling med cytarabin (Ara-C) 200 mg/m2 kontinuerlig infusion i sju dagar och idarubicin 12 mg/m2 dagligen i tre dagar. Benmärgsbedömning på dag 14 avslöjade kvarvarande leukemi, och upprepad benmärgsbedömning tre veckor senare var negativ. Patienten fick därefter konsoliderande behandling med fyra cykler av högdos Ara-C.

Under kemoterapin fick patienten smärta i vänster axel som strålade ner i vänster arm från armbågen till de ulnara två fingrarna med domningar i dessa fingrar. Smärtan fortskred och ytterligare undersökningar genomfördes, inklusive elektromyografi (EMG), som överensstämde med en ulnar neuropati. Patienten genomgick en transposition av ulnarnerven och en frigörelse av karpaltunneln på grund av ny lätt domningar i tummen. Patientens symtom utvecklades trots ingreppet till att omfatta nedsatt dorsalflexion av vänster stortå, domningar i höger vad och domningar och svaghet i höger tumme och pekfinger. Tio månader efter den första diagnosen föranledde den associerade tröttheten en förnyad benmärgsbedömning, som överensstämde med återfall i AML. Magnetisk resonanstomografi (MRT) av plexus brachialis och ländryggen visade bilateral plexus brachialis involvering av ett förmodat klorom och leukemisk infiltration av den vänstra och högra plexus lumbosacral.

Patienten inledde behandling med mitoxantron och etoposid. Upprepad benmärgsbedömning var negativ och upprepad MRT av plexus brachialis och lumbala ryggraden visade att det leukemiska engagemanget hade upphört. Även om biopsi efter behandlingen av kloromställena inte utfördes, ansågs det utifrån den tillgängliga bildgivningen, den kliniska förbättringen och resultaten från benmärgsaspirationen att patienten hade uppnått ett fullständigt svar på behandlingen. Patienten genomgick en allogen benmärgstransplantation som matchades av en obesläktad donator. Konditioneringsregimen omfattade total kroppsbestrålning (TBI) på 1375 cGy i 11 fraktioner administrerade tre gånger dagligen med en konsoliderande förstärkning av vänster plexus brachialis på 600 cGy i fyra dagliga fraktioner. Förstärkningen lades till eftersom kvarvarande mikroskopisk sjukdom inte kunde uteslutas. Profylax mot GVHD (Graft versus Host Disease) omfattade takrolimus plus metotrexat.

En upprepad benmärgsaspiration efter transplantationen visade cytogenetisk remission med full donator chimerism och normal karyotyp. Patienten fullföljde fem månatliga doser intratekalt Ara-C (70 mg) som profylax för centrala nervsystemet (CNS). Cytopatologi på alla CSF-prover var negativ för malignitet. Patientens posttransplantationsförlopp komplicerades av hepatiska svampinfektioner, GVHD, som involverade den övre mag-tarmkanalen och levern, och njurinsufficiens, vilket resulterade i en mycket långsam men fysiskt anmärkningsvärd återhämtning som så småningom inkluderade triathlonträning. Under immunsuppressionen med tacrolimus och prednison utvecklade patienten leukemi cutis i höger bröstkorg som försvann helt och hållet när den immunsuppressiva medicineringen trappades ned. En benmärgsbedömning vid tiden för hudbiopsin visade en normal karyotyp, alla donatorer genom diagnostisk molekylärpatologi.

Omkring ett år efter transplantationen utvecklade patienten en progressiv vänster intrinsisk handsvaghet med en associerad palpabel massa i hennes vänstra övre extremitet. En MRT-studie överensstämde med ett klorom i biceps brachi längs den muskulokutana nervens förlopp. Fin nålsaspiration av massan överensstämde med leukemisk infiltration; CSF-analys och benmärgsaspiration vid tidpunkten för den perifera nervbiopsin var negativa för leukemisk inblandning, och polymorfismanalys med DNA-primers visade fullständig donatorgrafting. Patienten fick en kurs av strålbehandling till 3000 cGy i 15 fraktioner mot massan, med fullständig klinisk upplösning av lesionen när behandlingen avslutades.

Sju månader efter slutförandet av patientens sista strålbehandling utvecklade hon ny smärta i höger arm och ben. Undersökning inklusive MRT visade tre förmodade klorom nära höger armbåge (nervus ulnaris), höger övre deltoideus (nervus axillaris) och höger psoasregion (plexus lumbaris). Biopsi av den högra psoaslesionen överensstämde med klorom (figur 1); CSF-analys och benmärgsbiopsi var negativa och polymorfismanalys påvisade inga värdceller. Patienten genomgick sin tredje strålbehandling av höger armbåge, höger deltoidregion och höger paraspinal psoasmassa, var och en till 2400 cGy i 12 fraktioner. Alla ställen uppvisade ett kliniskt och radiografiskt svar (figur 1) vid uppföljningen. Tre månader efter avslutad behandling utvecklade patienten ny smärta i vänster första och andra tå. Bildgivningen överensstämde med ett klorom i vänster peroneusnerv för vilket hon fick 2400 cGy i 12 fraktioner.

(a)

(b)

(c)

.
(d)

(e)

(f)

(g)

(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)

Figur 1

Rekursivt Neurotropt klorom i den högra ulnarnerven på (a) Positronemissionstomografi (PET) före behandling, skisserad i rött, som visar upplösning (b) av hypermetabolisk aktivitet efter behandling med 24 Gy till (c) det fält som är skisserat i rött. Biopsibevisat recidiverande neurotropt klorom på högstyrkekamera med Heamtoxylin-Eosin-färgning (d) längs den högra psoasmuskeln, skisserad i rött, på (e) PET före behandling, som visar att hypermetabolisk aktivitet har försvunnit (f) efter behandling med 24 Gy till (g) fältet som är skisserat i rött.

Patienten hade helt avvecklats från immunosuppression och mådde bra utan någon ytterligare behandling fram till 14 månader senare, då hon palperade en ny massa i sin vänstra underarm, som biopsierades och överensstämde med ett leukemiskt infiltrat. Ytterligare undersökningar visade inte på någon systemisk sjukdom, och benmärgsutredningen visade fullständig donatorchimerism och ingen CSF-inblandning. Patienten var neurologiskt symtomfri, men den neurologiska undersökningen visade att medianusnerven var påverkad. En behandling med 2400 cGy i 12 fraktioner i vänster underarm inleddes med klinisk lösning. Trots patientens många återfall och strålningskurer förblev hon i utmärkt fysisk kondition och fortsatte att delta i triathlon- och landsvägstävlingar.

Trots att hon flera månader tidigare fått en lågdosinfusion av donatorlymfocyter med CD3+ celler/kg utvecklade patienten en svaghet i höger nedre extremitet längs femoralfördelningen ungefär ett år efter sin senaste strålbehandling. MRI, datortomografi (CT) och positronemissionstomografi (PET) överensstämde med ett högra femorala nervklorom som sträckte sig in i den högra inguinalkanalen (figur 2). Patienten fick ytterligare en kur på 2400 cGy i 12 fraktioner med en kon nedåt för att undvika överlappning med det tidigare strålningsfältet (höger psoasklorom). Klinisk förbättring observerades under behandlingsförloppet utan några associerade behandlingstoxiciteter. Upprepad MRT en månad efter behandlingen visade fullständig upplösning.

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Sedan den senaste strålbehandlingen avslutades har hon inte fått någon ytterligare behandling och har inte visat några tecken på återfall av klorom eller leukemi; patienten planerar att återuppta sin triathlonträning.

3. Diskussion

De vanligaste platserna för klorom är hud, mjukvävnad, ben, periosteum och lymfkörtlar . Medverkan i centrala nervsystemet (CNS) är sällsynt men har beskrivits i många fallrapporter . Däremot är isolerad inblandning i det perifera nervsystemet (PNS) utan epidural eller leptomeningeal inblandning ytterst sällsynt. En omfattande genomgång av litteraturen dokumenterar endast fyra sådana fall . I tre av fallen återkom patientens leukemi inom ett kort intervall antingen i CSF eller i märgen, vilket ledde till döden. Vid obduktionen av det fjärde fallet påvisades leukemiceller i ögonen men inga i CSF eller märgen.

Förekomsten av klorom som utvecklas efter allogen transplantation har rapporterats hos 0,2-1,3 % av de patienter som genomgår transplantation med totalt sett dålig överlevnad . Intressant nog uppstod i dessa två retrospektiva serier en stor andel (48 %) av kloromerna i CNS strukturer och äggstockar, vilket tyder på att klorom kan uppstå i sanctuary sites där leukemiska celler överlever behandling med kemoradioterapi. Hanteringen av klorom efter allogen transplantation är kontroversiell. Aggressiv behandling med en andra transplantation är ett alternativ, men dess effektivitet och säkerhet är inte fastställd. Infusion av donatorlymfocyter har också försökts med kliniska löften i ett fåtal utvalda fall . Lokal behandling med strålning har också använts för lindring .

I det aktuella fallet tyder involvering av PNS före och efter transplantationen på att perifera nerver fungerar som en fristad. Leukemiska celler i CNS strukturer och testiklarna, som har inneboende barriärer , är kända för att undgå systemisk behandling. Förekomsten av en blod-nervbarriär skulle kunna förklara hur återfall av akut leukemi kan ha sitt ursprung i leukemiska celler som har kvarstått i perifera nerver . Administrering av intratekal kemoterapi och användning av en testikelförstärkning för män under TBI kan övervinna dessa barriärer, men det finns ingen sådan metod för att kringgå blod-nervbarriären. Det är därför förvånande att inte fler återfall inträffar i PNS.

Khlorom efter transplantation har konventionellt sett betraktats som den första manifestationen av återfall i systemisk sjukdom. Sällsynta isolerade extramedullära återfall av leukemi utan samtidig inblandning av märgen efter allogen transplantation har dock beskrivits . Hos vår patient kan den selektiva inblandningen av extramedullära områden bero på en annorlunda gynnsam effekt av transplantat mot leukemi (GVL) på märgen jämfört med PNS. Detta har resulterat i utmärkt sjukdomskontroll med enbart strålbehandling. Den ovanligt långa överlevnaden, det indolenta förloppet och frånvaron av återfall i märgen hos den här patienten, trots upprepade klorom, har tidigare beskrivits i sällsynta fall efter transplantation . Noterbart hos vår patient var responsen från leukemi cutis på upphävande av immunsuppression, vilket tyder på att GVL var tillräcklig för att kontrollera sjukdomen i huden, en icke-priviligierad organplats.

Chloromas sällsynta förekomst, deras ofta felaktiga diagnos och varierande lokaliseringar har resulterat i begränsad klinisk erfarenhet och därmed i en brist på konsensusriktlinjer för behandling. Strålningens roll i behandlingen av dem har vanligtvis varit palliativ eftersom låga doser har resulterat i utmärkt sjukdomskontroll och symtomlindring. I motsats till äldre studier som stöder användningen av minst 3000 cGy tyder vår erfarenhet av detta fall och andra fall på att 2400 cGy är tillräckligt . Dessutom har den här patientens behandlingsrelaterade toxicitet varit minimal, trots att han har genomgått TBI och flera kurser av lågdosbestrålning, vilket tyder på att en noggrant planerad återbestrålning var säker i det här fallet. Huruvida denna typ av behandling kan tillämpas på liknande fall måste övervägas från fall till fall, eftersom alla fall av återbestrålning kräver noggrann granskning. Medan majoriteten av klorom kommer att leda till systemiskt återfall som motiverar systemisk behandling, kan isolerade, indolenta extramedullära återfall utgöra en växande minoritet i takt med att den allogena transplantationen fortsätter att förbättras. Sådana isolerade återfall kan gynnas av strålbehandling.

Slutningsvis anser vi att detta fall är ett viktigt bidrag till vår begränsade förståelse av klorom genom att ge bevis för att perifera nerver kan fungera som en fristad för leukemiska celler och ett ursprung för klorom. Detta utmanar uppfattningen att klorom alltid föregår systemiskt återfall och antyder en utvecklande roll för strålbehandling i hanteringen av klorom utöver palliation. Vidare behövs mer omfattande studier av klorom för att fastställa den optimala behandlingen.

Intressekonflikter

Författarna har inga friskrivningar eller intressekonflikter.