Amyotrofisk lateralskleros (ALS) är en progressiv neurodegenerativ sjukdom. Mutationer i genen Fused in Sarcoma/Translocated in Liposarcoma (FUS/TLS) orsakar en undergrupp av familjära ALS-fall och är också inblandade i sporadisk ALS. FUS är vanligtvis lokaliserad till kärnan. De ALS-relaterade FUS-mutationerna orsakar cytoplasmatisk fellokalisering och bildning av stressgranulära strukturer. Onormal cytoplasmatisk FUS-lokalisering hittades också i en undergrupp av fall av frontotemporal demens (FTLD) utan FUS-mutationer. För att bättre förstå FUS funktion utförde vi pull-downs av vildtyp och mutant FUS följt av proteomisk identifiering av de interagerande proteinerna. De FUS-interaktionspartners som vi identifierade är involverade i flera vägar, inklusive kromosomal organisation, transkription, RNA-splicing, RNA-transport, lokaliserad translation och stressrespons. FUS interagerade med hnRNNPA1 och Matrin-3, RNA-bindande proteiner vars mutationer också rapporterats orsaka familjär ALS, vilket tyder på att hnRNNPA1 och Matrin-3 kan spela gemensamma patogena roller med FUS. FUS-interaktionerna uppvisade ett varierande RNA-beroende. Många av de FUS-interaktionspartners som vi identifierade är komponenter i exosomer. Vi fann att FUS självt fanns i exosomer, vilket tyder på att utsöndringen av FUS kan bidra till spridningen från cell till cell av FUS-patologin. FUS-interagerande proteiner var sekterade i de cytoplasmatiska mutanta FUS-inklusionerna, vilket skulle kunna leda till att de felregleras eller förlorar sin funktion, vilket skulle kunna bidra till ALS-patogenesen. Våra resultat ger insikter i de fysiologiska funktionerna hos FUS samt viktiga vägar där mutant FUS kan störa cellulära processer och potentiellt bidra till patogenesen av ALS.