Prader-Willis syndrom (PWS) är en genetisk sjukdom som orsakas av förlust av uttryck av gener av faderligt ursprung i regionen 15q11-q13 på kromosom 15. De viktigaste kännetecknen för syndromet är neonatal hypotoni, matningsproblem i spädbarnsåldern, karakteristiska ansiktsdrag, intellektuell funktionsnedsättning, beteendeförändringar, GH-brist, hypogonadism och hyperfagi. Hyperfagi leder till utveckling av fetma i tidig ålder, vilket tillsammans med dess komplikationer är den främsta orsaken till sjuklighet och dödlighet hos PWS.1

PWS är den ledande genetiska orsaken till fetma. Trots detta är det en sällsynt sjukdom, med en förekomst på cirka 1:10 000-1:30 000 av befolkningen.1 Den skulle därför kunna förpassas till gruppen sällsynta sjukdomar, där man försöker väcka intresset hos ett fåtal personer. Detta är dock en modell för extrem fetma vars främsta kännetecken är hyperfagi, och är därför en utmärkt modell för att undersöka de komplexa mekanismerna som reglerar aptiten.

Två olika nutritionsstadier har traditionellt rapporterats hos barn med PWS: ett första stadie under spädbarnsåren som kännetecknas av matnings- och tillväxtsvårigheter, och ett andra stadie där hyperfagi börjar och leder till utveckling av fetma. Processen är dock mer komplex än vad den verkar, och upp till sju olika faser har rapporterats på senare år.2 Bland dessa bör det noteras att, till skillnad från vad det kan tyckas, föregår viktökning hyperfagi och börjar därför innan kaloriintaget ökar.

I jämförelse med överviktiga och friska kontrollpersoner är dessutom intagshastigheten hos personer med PWS kontinuerlig och konstant, utan någon avmattning, vilket innebär att matintaget varar längre. De slutar äta senare och är hungriga igen tidigare. Nyckeln verkar vara brist på mättnad snarare än överdriven aptit.3

När det gäller perifera signaler som reglerar mättnad har olika peptider och hormoner studerats under de senaste decennierna hos patienter med PWS, vuxna och barn under både fasta och postprandiella förhållanden. Ingen av dem kan ensamt förklara hyperfagi, men troligen spelar många av dem en roll i dess utveckling. Till exempel har normalisering av höga nivåer av ghrelin, ett orexigeniskt hormon, som rapporterats hos PWS genom somatostatinbehandling inte visat sig minska intaget hos dessa patienter.4 På samma sätt är resultatet av infusion av denna peptid kontroversiellt, även om både fastande och postprandiala nivåer av pankreatisk polypeptid (en anorexigenisk peptid) är låga hos personer med PWS.5

Med avseende på andra tarmpeptider med anorexigena effekter som GLP-1 och cholecystokinin har man inte funnit några skillnader mellan personer med PWS och kontroller.6 Förhållandet mellan PWS och andra anorexigena peptider som peptid YY, pankreatisk polypeptid eller amylin är också komplext. Vissa studier har kunnat visa på minskade fastande nivåer av peptid YY och ett avkortat postprandiellt svar som kan bidra till bristen på mättnadskänsla och som också kan vara relaterat till bristen på ghrelinminskningen.7 Hittills har amylinnivåerna hos barn med PWS endast testats i en studie,8 som rapporterade låga nivåer efter intag jämfört med överviktiga kontroller, vilket skulle kunna bidra till bristen på mättnadskänsla. Slutligen har nivåerna av hjärnavledd neurotrofisk faktor (BDNF) hos barn med PWS rapporterats i en enda studie.9 BDNF, ett neurotrofin som är involverat i neuronal utveckling och plasticitet, har involverats i aptitkontrollen genom hämning av orexigena hormoner i hypotalamus arcuate nucleus. I den ovan nämnda studien sågs låga fastande BDNF-nivåer hos barn med PWS jämfört med överviktiga och friska kontroller.

På central nivå noterade postmortemstudier en minskning av antalet och volymen av oxytocinutsöndrande neuroner (som spelar en anorexigena roll) i den hypotalamiska paraventrikulära kärnan hos personer med PWS jämfört med friska personer.10 Inga förändringar har hittats i andra studerade neuropeptider och receptorer, såsom neuronerna NPY/AGRP eller POMC/CART. Neuroimagingstudier har också visat skillnader i höjden på adenohypofysen hos patienter med PWS jämfört med friska försökspersoner, radiografisk avsaknad av bakre hypofysen eller andra hypofysförändringar.11

Under de senaste åren har funktionell neuroimaging med hjälp av tekniker som PET och MRT öppnat upp nya möjligheter att studera hjärnregioner som är involverade i aptitkontroll. Således har bristande aktivering av områden relaterade till mättnad efter intag föreslagits hos personer med PWS, liksom ökad aktivering av områden relaterade till hunger och motivation (hippocampus och orbitofrontal cortex) när man tittar på hyperkalorisk jämfört med hypokalorisk mat12 . Det verkar som om aktiveringen av dessa områden i PWS inte bara är onormal som svar på livsmedelsstimuli eller i det postprandiala tillståndet, utan även i det basala tillståndet, där försämrad konnektivitet mellan hjärnregioner som är involverade i intag och belöning har rapporterats.

Som tidigare nämnts kan ingen av dessa mekanismer förklara hyperfagi i PWS i sig självt. Hyperfagi återspeglar troligen dysfunktion i flera olika system för aptithämning och mättnadskontroll. Under de kommande åren förväntas ytterligare uppgifter bli tillgängliga om de perifera signaler som är involverade i aptitkontrollen, särskilt de som det nu finns mindre information om, samt ytterligare information om de hjärnnätverk som är involverade i processen som kommer från studier av funktionell neuroimaging. Även om ett ökande antal pusselbitar är kända finns det alltså troligen många att upptäcka ännu, och ännu viktigare är att hitta de mekanismer som är kopplade till dem.