Sjukdomsdebut inträffar vanligen under det andra till tredje decenniet i livet, men kan förekomma redan i barndomen. Vissa patienter är asymtomatiska och får aldrig någon diagnos. Det vanligaste förekommande symtomet är plötsligt insättande av fokal känselförlust och muskelsvaghet i utbredningen av en enskild nerv. I många fall utlöses dessa akuta fokala symtom av mekaniska påfrestningar på nerven, t.ex. kompression, repetitiva rörelser eller sträckning av de drabbade lemmarna. Vanligt drabbade nerver är bland annat peroneusnerven vid fibulahuvudet, ulnarnerven vid armbågen, medianusnerven vid handleden, plexus brachialis och radiusnerven. Kliniska manifestationer som orsakas av dessa mononeuropatier är bl.a. fotfall, domningar och svaghet i handen, svaghet i armen och känselbortfall i pekfingret och tummen eller i handens sidosektion. I 50 % av fallen återhämtar sig patienterna från dessa episoder inom några dagar till månader, men andra har ofullständig återhämtning och lider av återkommande fokala sensoriska och motoriska brister. I sällsynta fall kan brachialplexopati med ensidig smärtfri armförlamning och sensorisk förlust vara ett symtom. Ibland kan lindriga försämringar av kranialnervfunktionen ses. Avsaknad av djupa tendonreflexer och pes cavus-fotdeformitet ses hos vissa patienter men inte hos andra. Fenotypen för HNPP utvecklas ofta till en symmetrisk sensomotorisk polyneuropati hos äldre patienter. Många patienter med HNPP klagar över diffus smärta och svår trötthet. HNPP kan orsaka allvarlig extremitetsförlamning när asymtomatiska patienter med okänd diagnos av HNPP utmanas av ansträngande fysiska aktiviteter. Detta innebär en katastrofal risk för en bråkdel av patienterna med HNPP.