Utmaningar för användbarheten av endofenotyper
Då diagnoser erhålls som en rutinaspekt av klinisk behandling och forskning om psykopatologi, kan de lätt erhållas utan att det medför ytterligare kostnader. Endofenotypmått kräver däremot vanligtvis en intensiv laboratoriebedömning av kunnig personal, med hjälp av dyra och tidskrävande förfaranden som kan vara avskräckande för deltagarna. En kostnads-nyttobedömning tyder på att endofenotyper måste ha egenskaper som gör deras tillämpning kostnadseffektiv för att bidra till genupptäckt. Helst bör de vara genetiskt enklare än kliniska fenotyper, vilket gör det lättare att urskilja deras genetiska struktur. De bör också vara förknippade med genetiska varianter som har stora effekter, men hur stor effekt som krävs för att en genetisk variant ska ha praktisk nytta kan diskuteras. Om effekterna är av samma storleksordning som de som observerats för kliniska fenotyper kommer det att krävas lika stora men mycket svårare att få fram konsortiebaserade megaprover, vilket sannolikt kommer att utgöra ett praktiskt hinder.
I en serie artiklar extraherade jag och mina kollegor 17 endofenotyper från fem elektrofysiologiska protokoll, inklusive spontan elektroencefalografisk aktivitet registrerad i hårbotten, händelserelaterade potentialer i hjärnan i en visuell stimulusdiskrimineringsuppgift, ett antisackade ögonspårningsmått för inhiberande kontroll, känslomässig modulering av den defensiva startle-ögonblicksreflexen, och sympatikaliskt nervsystems upphetsning indexerad genom elektrodermal aktivering . Vi använde samma a priori analyser för alla 17 endofenotyper och publicerade resultaten samtidigt för att undvika de många problem som tros förklara irreproducerbara vetenskapliga resultat. Vi använde ett okontrollerat, epidemiologiskt urval av över 4 900 tvilling- och familjedeltagare som i stort sett var representativt för befolkningen i delstaten Minnesota. Därför var resultaten inte beroende av godtyckligt införda inklusions- eller uteslutningskriterier, vilket kan försvåra replikerbarheten. Vi undersökte vanliga och sällsynta varianter och genomförde empiriskt drivna, upptäcktsbaserade analyser och även hypotesdrivna analyser av kandidatgener och enskilda nukleotidpolymorfismer (SNP).
”SNP-ärftlighet” utvärderades med hjälp av genomomfattande komplexa egenskapsanalyser, vilket bekräftade att obesläktade individer som hade samma endofenotyp hade gemensamma SNP:er. Av detta kan vi dra slutsatsen att de undersökta endofenotyperna var ärftliga i det här studieprovet och att deras genetiska signal kunde upptäckas i de undersökta SNP:erna. Vi kunde dock inte bekräfta något av de resultat som tidigare rapporterats i litteraturen. Den starkaste effektstorleken som vi fann var för antisackadfel och även om den utan tvekan var uppblåst stod effekten för mindre än 1 % av variansen i antisackadhämmande kontroll. Den händelserelaterade potentialen P300 – den positiva hjärnvågsdeflektion som inträffar cirka 300 ms efter en oväntad händelse – har kopplats till över ett halvt dussin olika sjukdomar och är en av de mest studerade och validerade endofenotyperna. Den största effektstorlek som vi fann för P300 skulle kräva ett urval på över 20 000 individer för att uppnå genomövergripande signifikans. Vi drog slutsatsen att ingen av våra endofenotyper var förknippade med genetiska varianter som hade stora effektstorlekar. Våra endofenotyper visade sig vara polygena komplexa egenskaper, precis som de kliniska fenotyper som de är associerade med. I detta avseende påminner de mycket om genetiska biomarkörer som är förknippade med medicinskt relevanta tillstånd, såsom kolesterolnivå, benmineraltäthet, kroppsmasseindex och hjärtfrekvens .
Med undantag för hjärtfrekvens i vila, som nästan inte har fått någon uppmärksamhet som en möjlig endofenotyp, men som framgångsrikt har förknippats med genetiska varianter av forskare inom medicinska biomarkörer, finns det ingen psykiatrisk endofenotyp som har allmänt accepterade verifierade genetiska varianter . Vi kan inte säga att ett sådant resultat aldrig kommer att dyka upp, men vi kan säga att det är osannolikt att man i all oändlighet kommer att lyckas med en forskningsstrategi som bygger på ett litet urval och som inte har tillräcklig styrka, i förhoppning om att den kommer att ge någon form av banbrytande genetisk insikt. Med provstorlekar på tiotusentals bör vi kunna konkretisera den genetiska strukturen för endofenotyper, men till en kostnad som sannolikt kommer att vara betydligt högre än den kostnad som är förknippad med åtgärder som bygger på frågeformulär och intervjuer.