Introduktion

Clusterhuvudvärkattacker drabbar mellan 0,1 % och 0,3 % av den amerikanska befolkningen.1 De är försvagande, extremt smärtsamma och kan pågå i upp till 3 timmar.2 En icke-invasiv stimulator för vagusnerven, gammaCore, har godkänts av FDA för akut och förebyggande behandling av klusterhuvudvärk och akut behandling av migrän.3-5 Innan gammaCore godkändes av FDA var de enda FDA-godkända terapierna för akut behandling av klusterhuvudvärkattacker injicerbart sumatriptan och ergotamintartrat, och inga behandlingar hade godkänts för förebyggande behandling. FDA:s godkännande av gammaCore för behandling och förebyggande av klusterhuvudvärk baserades på resultat från tre fas 3-studier: ACT-1 och ACT-2 (Non-Invasive Vagus Nerve Stimulation for the ACute Treatment of Cluster Headache) och PREVA (Non-Invasive Vagus Nerve Stimulation for PREVention and Acute Treatment of Chronic Cluster Headache), samt en studie om verkliga bevis. gammaCore är inte förknippat med några läkemedelsinteraktioner och kan användas flera gånger inom en 24-timmarsperiod utan multidosrelaterade biverkningar (AE). I de randomiserade, dubbelblinda, sham-kontrollerade ACT-1- och ACT-2-studierna var gammaCore överlägsen sham när det gällde att snabbt avbryta akut smärta i samband med episodisk klusterhuvudvärk och tolererades väl.6 I PREVA, en prospektiv, multicenter, öppen, randomiserad och kontrollerad studie, var gammaCore också överlägsen när det gällde att minska antalet attacker jämfört med kontrollerna, förutom att det var säkert och väl tolererat.7,8

GammaCore är en handhållen, batteridriven, icke-invasiv stimulator för vagusnerven som har rapporterats vara säker; ingen patient har drabbats av hjärt- eller andningsrelaterade biverkningar i kliniska prövningar.6-10 Däremot har injicerbart sumatriptan och ergotamintartrat, som är de för närvarande godkända farmakologiska akuta behandlingarna av klusterhuvudvärk, betydande praktiska och säkerhetsmässiga begränsningar, bland annat försvagande biverkningar, en mängd kontraindikationer och flera anmärkningsvärda läkemedelsinteraktioner. Sumatriptan är en selektiv serotoninreceptoragonist som används som subkutan injektion för att behandla klusterhuvudvärk. Biverkningar inkluderar uppkomst av icke-migränhuvudvärk, smärta eller stramhet i bröstet, rodnad, tryck eller tung känsla i delar av kroppen, känsla av svaghet, känsla av hetta eller kyla, yrsel, sömnighet, illamående och kräkningar. Läkemedelsinteraktioner av sumatriptan inkluderar ergotinnehållande läkemedel (dihydroergotamin och ergotamin), sibutramin, monoaminoxidashämmare (isokarboxazid), selektiva serotoninåterupptagshämmare (fluoxetin och sertralin, serotonin) och noradrenalinåterupptagshämmare (venlafaxin och duloxetin).11

Efter FDA:s godkännande av gammaCore i april 2017 och dess efterföljande lansering i USA utformades gammaCore Patient Registry (GPR) för att tillhandahålla en plattform där patienter som får behandling frivilligt kan lämna information som kan bidra till att ge en djupare förståelse för användningen av gammaCore och förbättra patientvården3 . GPR utformades för att ge insikt i den verkliga världen om förskrivningsmönster och effektivitet av gammaCore och för att karaktärisera respektive fördelar och utmaningar, och på så sätt förse beslutsfattare med relevanta bevis om genomförbarheten och den praktiska användningen av gammaCore i den verkliga världen.

Metoder

GPR var ett prospektivt observationsprogram som utformades för att göra det möjligt för patienter med episodisk klusterhuvudvärk som fick gammaCore förskrivet att frivilligt anmäla sig och skicka in information om sina erfarenheter mellan juli 2017 och juni 2018. Patienter med etablerad episodisk klusterhuvudvärk, baserat på International Classification of Headache Disorders, 3rd edition, (ICHD-3) kriterier, och som förskrivits gammaCore ombads att delta i GPR av sin förskrivare. ICHD-3 beteckning 3.1.1 för episodisk klusterhuvudvärk beskrivning är ”Klusterhuvudvärksattacker som inträffar i perioder som varar från 7 dagar till 1 år, åtskilda av smärtfria perioder som varar minst 1 månad”. De diagnostiska kriterierna är:

• Anfall som uppfyller kriterierna för 3.1 Klusterhuvudvärk och som inträffar i anfall (klusterperioder)
• Minst 2 klusterperioder som varar från 7 dagar till 1 år (när de är obehandlade) och som är åtskilda av smärtfria remissionsperioder på 1 månad eller mer.

Patienterna fick information under inskrivningsbesöket om hur man använder gammaCore, hur man loggar in på patientportalen och hur man fyller i baslinjeinformation och attacktrackern online. Deltagarna fick standardträning för självadministrering av behandling med gammaCore, baserat på den on-label-regim som användes i ACT-2, med tre 120-sekunders stimuleringar som administreras i följd vid smärtdebut. Om smärtan inte avbröts inom 9 minuter efter början av den första stimuleringen kunde deltagarna behandla sig själva igen med ytterligare tre på varandra följande 120-sekunders stimuleringar. Om en attack inte avbröts av gammaCore hade försökspersonen möjlighet att använda andra behandlingar som räddningsmedicin. Deltagarna ombads att registrera information för varje klusterattack med hjälp av ett webbaserat standardiserat frågeformulär. Deltagarna ombads att lämna självrapporterad baslinjeinformation, inklusive ålder, kön, ras och postnummer, egenskaper för klusterattacker, såsom varaktighet av klusterattacker, frekvens av klusterattacker per dag, genomsnittlig varaktighet av klusterhuvudvärkcykler, allvarlighetsgrad, varaktighet och frekvens av attacker under de föregående fyra veckorna eller under den senaste klusterattackcykeln; Eventuell historia av komorbiditet och aktuell medicinering som används för akut och förebyggande behandling av klusterhuvudvärk, bedömning av livskvalitet med hjälp av EuroQol Health Index-verktyget, 5-nivåformat (EQ5D-5L) och om de använde teknik, t.ex. mobilappar eller webbverktyg, för att registrera klusterdata för att komplettera vården av klusterhuvudvärk. Smärta bedömdes på klustersmärteskalan (0-4).

Resultat

Av de 182 deltagare som tillhandahöll baslinjedata tillhandahöll 152 deltagare fullständiga EQ5D-5L-baslinjedata, och 17 tillhandahöll dokumentation av totalt 192 attacker av klusterhuvudvärk. Bland de 182 deltagarna var 65 % män, 82 % var vita och medelåldern var cirka 49 år. Medianhushållsinkomsten i de postnummer där deltagarna bodde var 66 000 dollar. Andelen deltagare som hade hört talas om gammaCore före GPR var 27 %, medan 75 % av patienterna dokumenterade att de hade fått utbildning för användning av gammaCore. Det genomsnittliga antalet månader med känd diagnos av klusterhuvudvärk var 57. Det genomsnittliga antalet patienter som rapporterade attacker under sin respektive föregående klusterhuvudvärkscykel var 14 per månad med en genomsnittlig smärtpoäng på 3,67 (skala 0-4), medan den genomsnittliga varaktigheten av attackerna var 74 minuter.

Sjuttiosju procent av patienterna rapporterade att de använde behandlingar för att förhindra klusterattacker, bland annat 69 (44 %) som tog verapamil, 32 (21 %) som fick steroider och 24 (15 %) som hade använt sig av nervblockeringar. Åttiotre procent av patienterna använde behandlingar för att avbryta akut smärta i samband med klusterhuvudvärk, inklusive 89 (57 %) deltagare som stod på triptaner, 65 (42 %) på högflödessyre och 11 (7 %) på opioider. Trettionio (25 %) patienter hade minst en komorbiditet, inklusive gastrointestinala symtom, ångest, depression och sömnstörningar. 60 patienter (39 %) använde mobilappar eller webbverktyg för att övervaka sina klusterattacker för att komplettera sin behandling av klusterhuvudvärk. Den genomsnittliga EQ5D-poängen var 0,83. Dessa resultat lyfts fram i tabell 1.

Detaljer om attacker

Om de 192 attacker som rapporterades av 17 patienter användes gammaCore i 116 (60 %). Hos dessa 17 patienter var den genomsnittliga smärtpoängen på en skala 0-4 i början av attacken 2,7, det genomsnittliga antalet använda stimuleringar var 3,6 och poängen efter 30 minuter var 1,3 (genomsnittlig minskning av smärtpoängen från utgångsvärdet på 1,4). 81 (70 %) av deltagarna som behandlade sina attacker hade ingen smärta (31 %) eller lindrig smärta (50 %) efter 30 minuter (27 % med poängen 0 och 43 % med poängen 1). I 94 (81 %) behandlade attacker upplevde patienterna en minskning av smärtpoängen med minst 1 poäng. Dessa resultat visas i detalj i tabell 2.

Diskussion

GPR spårade patienter som ordinerades gammaCore för episodisk klusterhuvudvärk och som deltog frivilligt i registret.3 Dessa resultat erbjuder ett verkligt perspektiv på användningen av gammaCore vid behandling av episodisk klusterhuvudvärk som stämmer överens med resultaten från de kliniska prövningarna ACT-1 och ACT-2 och den växande bevisningen för gammaCores effektivitet.6,8,10,12-15. Detta är den första verkliga dokumentationen av gammaCore-användning i USA, vilket kompletterar befintliga verkliga data från Storbritannien.16 Patienternas egenskaper i GPR liknade egenskaperna hos dem som deltog i gammaCore-studierna ACT-1 och ACT-2.6,8,10 Registerurvalet var övervägande manligt och vitt med en genomsnittsålder på cirka 49 år. Av den patientrapporterade dokumentationen framgick att de flesta attacker svarade snabbt och med en kliniskt meningsfull effekt. De flesta attacker resulterade i förbättrade smärtnivåer, där 27 % av deltagarna inte upplevde någon smärta och 43 % upplevde mild smärta inom 30 minuter efter attacken. Dessa observationer i verkligheten, när de jämförs med den kliniska prövningen, stämmer väl överens med den förväntade effekten och säkerheten hos gammaCore vid akut behandling av episodiska attacker av klusterhuvudvärk. För den försvagande smärta som patienter med klusterhuvudvärk upplever är den observerade nivån av smärtlindring inom 30 minuter kliniskt betydelsefull. I den sammanlagda analysen av ACT-1 och ACT-2 var andelen patienter som var smärtfria (smärtscore 0) fram till den första attacken 38,5 % jämfört med 11,7 % (P <.01) för patienter som fick gammaCore jämfört med sham, respektive. Andelen patienter som svarade på >50 % av attackerna var 64,5 % jämfört med 15,0 % (P <.01) för patienter som fick gammaCore respektive sham.

En annan viktig observation från GPR var minskningen av den genomsnittliga varaktigheten av attackerna från 74 minuter som rapporterades vid baslinjen till 47 minuter med gammaCore. Denna observerade förbättring från baslinjen uppnåddes med patienter som använde ett totalt genomsnitt på 3,6 stimuleringar. Detta tyder på att smärtlindring uppnåddes med en enda gammaCore-dos utan behov av ytterligare stimuleringar. Dessa resultat är betydelsefulla med tanke på att 83 % av patienterna fick behandlingar som ordinerats för att avbryta attacker och 75 % behandlingar och procedurer som ordinerats för att förebygga attacker. Dessa resultat bekräftar att gammaCore ger säker och effektiv smärtlindring till patienter i den verkliga världen och bör därför övervägas för ersättning av betalare i USA.8,13,17,18 Behandlingen var säker med en okomplicerad dosering och inga rapporterade biverkningar.

En begränsning i studien var att det var relativt få patienter som rapporterade detaljer om enskilda attacker. Vi tror att detta beror på att antalet attacker i denna population som deltog i GPR var lågt under tiden för deltagandet. Även om det är möjligt att rapporteringen av attacker kan ha varit låg om svaret på smärtan var dåligt, tror vi att patienterna skulle ha varit lika benägna att rapportera dålig effekt av en ny produkt. För dem som lämnade uppgifter om attacker kunde GPR dock ge insikter om deras respektive erfarenheter av att använda gammaCore. Registret visade också på förskrivarnas intresse för och genomförande av gammaCore. Det högsta antalet recept och unika förskrivare per vecka var 350 respektive 900 under GPR-registreringen. Utbildningen för läkare var okomplicerad och det förekom både initiala förskrivningar och påfyllnader, vilket innebär att patienterna fann behov av att fortsätta behandlingen. Recepten skrevs också ut i stor utsträckning i 49 av de 50 delstaterna och var jämnt fördelade geografiskt. Användningen av gammaCore förväntas öka baserat på dess 3 FDA-godkända indikationer, som inkluderar förebyggande av klusterhuvudvärk, akut behandling av episodisk klusterhuvudvärk och akut behandling av migrän. 3-5,7,16,19-22

Slutsatser

Denna observationsstudie från den verkliga världen antyder att det FDA-godkända gammaCore påtagligt tillför ett värdefullt terapeutiskt alternativ för patienter som lider av episodiska attacker av klusterhuvudvärk, baserat på patientdokumenterade attacker. Dessa data bekräftar också det betydande intresset bland förskrivare att tillhandahålla tekniken till patienter som har få FDA-godkända alternativ för akut behandling och inga för profylax. Den framgångsrika användningen av gammaCore i den verkliga världen ger bevis för att stödja behovet av att omdefiniera gammaCore som inte längre en undersökande eller experimentell behandling, samt för att överväga ersättning från beslutsfattare. Dessutom visar bevisen att gammaCore är mer kostnadseffektivt än de behandlingar som var standardbehandlingar (inklusive sumatriptan och syre) innan gammaCore introducerades.Författaravdelning: electroCore, Inc, Basking Ridge, NJ (EJL, PSS); profecyINTEL, LLC, Bridgewater, NJ (MM).

Finansieringskälla: Finansiellt stöd för detta arbete tillhandahölls av electroCore, Inc.

Författarnas avslöjanden: Liebler rapporterar att han har en anställning hos electroCore, Inc. Dr Mwamburi rapporterar att han har suttit i ett rådgivande organ, mottagit ett kvitto på betalning, förberett ett manuskript, äger aktier och har en anställning hos profecyINTEL, LLC. Dr Mwamburi rapporterar också att han äger aktier i Pharmacy Nexus 2017. Dr Staats rapporterar att han är styrelseledamot i World Institute of Pain (WIP) och sitter i en rådgivande nämnd för Medtronic, Abbott Laboratories, Nalu och SPA Theraputic. Han uppger också att han är anställd av National Spine and Pain Centers och electroCore, Inc. Dr Staats har aktieinnehav i electroCore, Inc. och rapporterar en möjlig intressekonflikt med electroCore, Inc. eftersom företaget tillverkar gammaCore, en terapi som används vid huvudvärk.

Autorskapsinformation: Förvärv av data (MM); administrativt, tekniskt eller logistiskt stöd (EJL); analys och tolkning av data (EJL, MM); koncept och design (EJL, MM, PSS); kritisk granskning av manuskriptet med avseende på viktigt intellektuellt innehåll (EJL, MM, PSS); utarbetande av manuskriptet (MM); anskaffning av finansiering; statistisk analys (MM, PSS).

Rätta korrespondens till: [email protected].

1. Sjaastad O, Bakketeig LS. Förekomst av klusterhuvudvärk. Vågå studie av huvudvärksepidemiologi. Huvudvärk. 2003;23(7):528-533. doi: 10.1046/j.1468-2982.2003.00585.x.
2. Headache Classification Committee of the International Headache Society (HIS). Den internationella klassificeringen av huvudvärkssjukdomar, tredje upplagan (betaversion). Cephalalgia. 2013;33(9):629-808. doi: 10.1177/0333102413485658.
3. Maj 2017 510(k)-godkännanden. FDA:s webbplats. fda.gov/medical devices/productsandmedicalprocedures/deviceapprovalsandclearances/510kclearances/ucm561793.htm. Uppdaterad den 6 december 2017. Tillgänglig 21 oktober 2019.
4. Januari 2018 510(k)-godkännanden. FDA:s webbplats. fda.gov/medical devices/productsandmedicalprocedures/deviceapprovalsandclearances/510kclearances/ucm595365.htm. Uppdaterad den 22 mars 2018. Tillgänglig 21 oktober 2019.
5. November 2018 510(k)-godkännanden. FDA:s webbplats. fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/DeviceApprovalsandClearances/510kClearances/ucm627939.htm. Uppdaterad den 18 december 2018. Tillgänglig 21 oktober 2019.
6. Silberstein SD, Mechtler LL, Kudrow DB, et al; ACT1 Study Group. Non-invasive vagus nerve stimulation for the ACute Treatment of cluster headache: findings from the randomized, double-blind, sham-controlled ACT1 study. Huvudvärk. 2016;56(8):1317-1332. doi: 10.1111/head.12896.
7. Gaul C, Diener HC, Silver N, et al; PREVA Study Group. Icke-invasiv stimulering av vagusnerven för PREVention och akut behandling av kronisk klusterhuvudvärk (PREVA): en randomiserad kontrollerad studie. Cephalalgia. 2016;36(6):534-546. doi: 10.1177/0333102415607070.
8. Mwamburi M, Liebler EJ, Tenaglia AT. Granskning av icke-invasiv stimulering av vagusnerven (gammaCore): effekt, säkerhet, potentiell inverkan på komorbiditeter och ekonomisk börda för episodisk och kronisk klusterhuvudvärk. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 17):S317-S325.
9. Kinfe TM, Pintea B, Muhammad S, et al. Cervikal icke-invasiv vagusnervstimulering (nVNS) för förebyggande och akut behandling av episodisk och kronisk migrän och migränassocierad sömnstörning: en prospektiv observationell kohortstudie. J Headache Pain. 2015;16:101. doi: 10.1186/s10194-015-0582-9.
10. Goadsby PJ, de Coo IF, Silver N, et al; ACT2 Study Group. Icke-invasiv vagusnervstimulering för akut behandling av episodisk och kronisk klusterhuvudvärk: en randomiserad, dubbelblind, sham-kontrollerad ACT2-studie. Cephalalgia. 2018;38(5):959-969. doi: 10.1177/0333102417744362.
11. Imitrex . Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 1992.
12. Gaul C, Magis D, Liebler E, Straube A. Effekter av icke-invasiv vagusnervstimulering på anfallsfrekvens över tid och utökad svarsfrekvens hos patienter med kronisk klusterhuvudvärk: en post hoc-analys av den randomiserade, kontrollerade PREVA-studien. J Headache Pain. 2017;18(1):22. doi: 10.1186/s10194-017-0731-4.
13. Mwamburi M, Liebler EJ, Tenaglia AT. Kostnadseffektivitet för gammaCore (icke-invasiv stimulering av vagusnerven) för akut behandling av episodisk klusterhuvudvärk. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 16):S300-S306.
14. Nesbitt AD, Marin JC, Tompkins E, Ruttledge MH, Goadsby PJ. Initial användning av en ny icke-invasiv vagusnervstimulator för behandling av klusterhuvudvärk. Neurologi. 2015;84(12):1249-1253. doi: 10.1212/WNL.0000000000001394.
15. Polson M, Lord TC, Evangelatos TM, Lopes M, Santaniello BL. Real-world health plan claims analysis of differences in healthcare utilization and total cost in patients suffering from cluster headaches and those without headache-related conditions. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 16):S295-S299.
16. Strickland I, Mwamburi M, Davis S, et al. Noninvasiv vagusnervstimulering i en primärvårdsmiljö: effekter på livskvalitet och användningsmått hos multimorbiditetspatienter med eller utan primär huvudvärk. Am J Manag Care. 2018;24(suppl 24):S517-S526.
17. Silberstein SD, Calhoun AH, Treppendahl C, et al. The emerging role of gammaCore® in the management of cluster headache: expert panel recommendations. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 17):S326-S333.
18. Strickland I, Davis S, Ward J, Amato F, Errico J. Non-invasive vagus nervstimulation as a treatment for headache patients with multi-morbidity: real world experience in English primary care. Konferensbidrag vid: International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) 19th Annual European Congress; October 29-November 2, 2016; Vienna, Austria.
19. Mwamburi M, Tenaglia AT, Leibler EJ, Staats PS. Kostnadseffektivitet av icke-invasiv vagusnervstimulering för akut behandling av episodisk migrän och roll i behandlingssekvensstrategier. Am J Manag Care. 2018;24(suppl 24):S527-S533.
20. Mwamburi M, Tenaglia AT, Leibler EJ, Staats PS. Genomgång av evidens om icke-invasiv vagusnervstimulering för behandling av migrän: effekt, säkerhet och konsekvenser. Am J Manag Care. 2018;24(suppl 24):S507-S516.
21. Tassorelli C, Grazzi L, de Tommaso M, et al; PRESTO Study Group. Icke-invasiv vagusnervstimulering som akut behandling av migrän: den randomiserade PRESTO-studien. Neurologi. 2018;91(4):e364-e373. doi: 10.1212/WNL.0000000000005857.
22. Silberstein SD, Calhoun AH, Lipton RB, et al; EVENT Study Group. Förebyggande av kronisk migränhuvudvärk med icke-invasiv stimulering av vagusnerven: EVENT-studien. Neurology. 2016;87(5):529-538. doi: 10.1212/WNL.0000000000002918.