Nyhetsmeddelande

Måndag 28 september 2020

En studie som finansierats av NIH pekar på gener som kontrollerar uppbyggnaden av neurala kretsar under den tidiga utvecklingen.

I en artikel som publiceras i Nature Genetics bekräftar forskare att cirka 14 procent av alla fall av cerebral pares, en handikappande hjärnsjukdom för vilken det inte finns något botemedel, kan kopplas till en patients gener och föreslår att många av dessa gener kontrollerar hur hjärnans kretsar kopplas ihop under den tidiga utvecklingen. Denna slutsats bygger på den största genetiska studien av cerebral pares som någonsin genomförts. Resultaten ledde till rekommenderade förändringar i behandlingen av minst tre patienter, vilket understryker vikten av att förstå den roll som generna spelar för sjukdomen. Arbetet finansierades till stor del av National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), en del av National Institutes of Health.

”Våra resultat ger det starkaste beviset hittills för att en betydande del av fallen av cerebral pares kan kopplas till sällsynta genetiska mutationer och identifierade på så sätt flera viktiga genetiska vägar som är involverade”, säger Michael Kruer, läkare, neurogenetiker vid Phoenix Children’s Hospital och University of Arizona College of Medicine – Phoenix, och en av de främsta författarna till artikeln. ”Vi hoppas att detta kommer att ge patienter som lever med cerebral pares och deras nära och kära en bättre förståelse för sjukdomen och läkare en tydligare färdplan för att diagnostisera och behandla dem.”

Cerebral pares drabbar ungefär ett av 323 barn i USA. Tecken på sjukdomen uppträder tidigt i barndomen och resulterar i ett brett spektrum av permanent handikappande problem med rörelse och hållning, inklusive spasticitet, muskelsvaghet och onormal gång. Nästan 40 % av patienterna behöver någon form av hjälp med att gå. Många patienter kan dessutom drabbas av epileptiska anfall, blindhet, hörsel- och talproblem, skolios och intellektuella handikapp.

Sedan den första officiella beskrivningen 1862 har vetenskapsmännen debatterat livligt om huruvida cerebral pares orsakas av problem vid födseln. Det är till exempel känt att barn som föds för tidigt eller som upplever brist på blodflöde eller syre under födseln har större chans att drabbas av sjukdomen. Senare har forskarna dock kommit fram till att majoriteten (85-90 %) av alla fall är medfödda, eller födda med sjukdomen, och vissa studier har föreslagit att cerebral pares kan vara ärftlig. Trots detta hade orsakerna till många barns fall förblivit svårfångade.

Sedan 2004 upptäckte forskare den första genetiska mutationen som är känd för att orsaka cerebral pares. Sedan dess har flera fler mutationer identifierats och beroende på hur ett experiment utfördes har forskarna uppskattat att mellan 2 och 30 % av alla fall kan kopplas till en felstavning i en patients DNA. I den här studien gav forskarna stöd för en tidigare uppskattning och lyfte fram vilka gener som kan spela en avgörande roll för sjukdomen.

”Cerebral pares är ett av neurologins äldsta olösta mysterier. Resultaten från den här studien visar hur framstegen inom genomisk forskning ger forskarna de hårda bevis de behöver för att avslöja orsakerna bakom denna och andra försvagande neurologiska sjukdomar”, säger Jim Koenig, Ph.D., programdirektör vid NINDS.

Studien leddes av Sheng Chih (Peter) Jin, Ph.D., Assistant professor i genetik vid Washington University School of Medicine, St. Louis, och Sara A. Lewis, Ph.D., post-doc i det labb som Dr. Kruer leder.

Forskarna sökte efter vad som är känt som ”de novo”, eller spontana, mutationer i generna hos 250 familjer från USA, Kina och Australien genom ett samarbete som möjliggjordes av International Cerebral Palsy Genomics Consortium. Dessa sällsynta mutationer tros uppstå när celler av misstag gör misstag när de kopierar sitt DNA när de förökar sig och delar sig. En avancerad teknik, som kallas ”whole exome sequencing”, användes för att läsa ut och jämföra de exakta koderna för varje gen som finns inskriven i patienternas kromosomer med deras föräldrars koder. Eventuella nya skillnader representerade de novo-mutationer som antingen hade inträffat medan föräldrarnas spermier eller äggceller förökade sig eller efter befruktningen.

Inledningsvis fann forskarna att patienterna med cerebral pares hade högre nivåer av potentiellt skadliga de novo-mutationer än deras föräldrar. Många av dessa mutationer verkade vara koncentrerade till gener som är mycket känsliga för de minsta förändringarna i DNA:s bokstavskod. Faktum är att de uppskattade att cirka 11,9 % av fallen kunde förklaras av skadliga de novo-mutationer. Detta gällde särskilt de idiopatiska fallen som inte hade någon känd orsak och som utgjorde majoriteten (62,8 %) av fallen i studien.

Omkring ytterligare 2 % av fallen verkade vara kopplade till recessiva, eller svagare, versioner av gener. Detta höjde uppskattningen av fall som kunde kopplas till genetiska problem från 11,9 % till 14 %, vilket har rapporterats tidigare.

För övrigt ledde resultaten till rekommendationer för mer skräddarsydda behandlingar av tre patienter.

”Förhoppningen med forskningen om det mänskliga genomet är att den kommer att hjälpa läkare att hitta de bästa, mest personliga, matchningarna mellan behandlingar och sjukdomar. Dessa resultat tyder på att detta kan vara möjligt för vissa patienter med cerebral pares”, säger Chris Wellington, programdirektör i divisionen för genomvetenskap vid NIH:s National Institute of Human Genome Research, som också gav stöd till studien.

När forskarna tittade närmare på resultaten fann de att åtta gener hade två eller fler skadliga de novo-mutationer. Fyra av dessa gener, märkta RHOB, FBXO31, DHX32 och ALK, var nyligen involverade i CP medan de andra fyra hade identifierats i tidigare studier.

Forskarna blev särskilt överraskade av resultaten för RHOB och FBXO31. Två fall i studien hade samma spontana mutation i RHOB. Likaså hade två andra fall samma de novo-mutation i FBXO31.

”Oddsen för att detta ska inträffa slumpmässigt är otroligt låga. Detta tyder på att dessa gener är starkt kopplade till cerebral pares”, säger Dr Jin.

Forskarna tittade också på generna bakom andra utvecklingsstörningar i hjärnan och fann att cirka 28 % av de gener för cerebral pares som identifierades i denna studie har kopplats till intellektuell funktionsnedsättning, 11 % till epilepsi och 6,3 % till autismspektrumstörningar. Däremot fann forskarna ingen betydande överlappning mellan generna för cerebral pares och de som är inblandade i den neurodegenerativa sjukdomen Alzheimers sjukdom, som angriper hjärnan senare i livet.

”Våra resultat stödjer idén om att cerebral pares inte är en smal sjukdom utan ett spektrum av överlappande neuroutvecklingsproblem”, säger dr. Lewis.

En vidare analys av resultaten tyder på att många av de gener de hittade i denna studie, inklusive sex av de åtta gener som hade två eller fler de novo-mutationer, kontrollerar kopplingen av neurala kretsar under den tidiga utvecklingen. Dessa gener är särskilt kända för att vara involverade i antingen konstruktionen av proteinställningar som kantar gränserna för neurala kretsar eller i tillväxten och förlängningen av neuronerna när de kopplas ihop.

Experiment på fruktflugor, formellt kända som Drosophila melanogaster, stödde denna idé. För att göra detta muterade forskarna flugversioner av de ledningsgener som de identifierat hos cerebral paresipatienterna. De fann att mutationer i 71 procent av dessa gener ledde till att flugorna fick problem med rörelser, inklusive att gå, vrida sig och balansera. Resultaten tyder på att dessa gener spelar en kritisk roll för rörelse. De uppskattade att det bara fanns en 3-procentig chans att dessa problem skulle uppstå om de blint hade muterat vilken gen som helst i flugans arvsmassa.

”Behandlingarna för patienter med cerebral pares har inte förändrats på flera decennier”, säger dr Kruer. ”I framtiden planerar vi att undersöka hur dessa resultat kan användas för att ändra detta.”

Dessa studier stöddes av NIH (NS106298, NS091299, HG006504, HD050846, HL143036), Cerebral Palsy Alliance Research Foundation, Doris Duke Charitable Foundation (CSDA 2014112), Scott Family Foundation, Cure CP, National Health and Medical Research Council (Australien; grant 1099163), Tenix Foundation, National Natural Science Foundation of China (U1604165), Henan Key Research Program of China (171100310200), VINNOVA (Sveriges innovationsmyndighet; 2015-04780), James Hudson Brown-Alexander Brown Coxe Postdoctoral Fellowship vid Yale University School of Medicine och American Heart Association (18POST34060008).

https://www.ninds.nih.gov är landets ledande finansiär av forskning om hjärnan och nervsystemet. NINDS uppdrag är att söka grundläggande kunskap om hjärnan och nervsystemet och att använda denna kunskap för att minska bördan av neurologiska sjukdomar.

Om National Institutes of Health (NIH):NIH, landets organ för medicinsk forskning, omfattar 27 institut och centra och är en del av USA:s Department of Health and Human Services. NIH är det främsta federala organet som bedriver och stöder grundläggande, klinisk och translationell medicinsk forskning och undersöker orsaker, behandlingar och botemedel för både vanliga och sällsynta sjukdomar. Mer information om NIH och dess program finns på www.nih.gov.

NIH…Turning Discovery Into Health®

####