VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETER
Arteriella ocklusiva händelser (AOE): AOE, inklusive dödsfall, har inträffat hos patienter som fått ICLUSIG i OPTIC och PACE. Dessa inkluderade kardiovaskulära, cerebrovaskulära och perifera vaskulära händelser. Incidensen av AOEs i OPTIC (45 mg → 15 mg) var 13 % av 94 patienter. 5 % upplevde grad 3 eller 4. I PACE var incidensen av AOEs 26 % av 449 patienter; 14 % upplevde grad 3 eller 4. Fatal AOE förekom hos 2,1 % av patienterna i OPTIC och hos 2 % av patienterna i PACE. Vissa patienter i PACE drabbades av återkommande eller multipla vaskulära ocklusioner. Patienter med och utan kardiovaskulära riskfaktorer, inklusive patienter som var 50 år eller yngre, drabbades av dessa händelser. De vanligaste riskfaktorerna som observerades i samband med dessa händelser i PACE var hypertoni, hyperkolesterolemi och icke-ischemisk hjärtsjukdom. I OPTIC och PACE var AOE oftare förekommande med stigande ålder.
I OPTIC exkluderades patienter med okontrollerad hypertoni eller diabetes och patienter med kliniskt signifikant, okontrollerad eller aktiv kardiovaskulär sjukdom. I PACE exkluderades patienter med okontrollerad hypertriglyceridemi och patienter med kliniskt signifikant eller aktiv kardiovaskulär sjukdom inom de 3 månaderna före den första dosen av ICLUSIG. Överväg om fördelarna med ICLUSIG förväntas överstiga riskerna.
Övervaka för tecken på AOEs. Avbryt, återuppta sedan med samma eller minskad dos eller avbryt ICLUSIG baserat på återkomst/svårighetsgrad. Överväg nytta-risk för att vägleda ett beslut att återuppta ICLUSIG.
Venösa tromboemboliska händelser (VTE): Allvarliga eller allvarliga VTE har inträffat hos patienter som fått ICLUSIG. I PACE inträffade VTE hos 6 % av 449 patienter inklusive allvarliga eller svåra (grad 3 eller 4) VTE hos 5,8 % av patienterna. VTE inkluderade djup venös trombos, lungemboli, ytlig tromboflebit, näthinnevenöocklusion och näthinnevenetrombos med synförlust. Incidensen var högre hos patienter med Ph+ ALL (9 % av 32 patienter) och BP-CML (10 % av 62 patienter). En av 94 patienter i OPTIC drabbades av en VTE (grad 1 retinal venocklusion). Övervaka om det finns tecken på VTE. Avbryt, återuppta sedan med samma eller minskad dos eller avbryt ICLUSIG baserat på återfall/svårighetsgrad.
Hjärtsvikt: Dödliga, allvarliga eller svåra händelser med hjärtsvikt har inträffat hos patienter som fått ICLUSIG. I PACE inträffade hjärtsvikt hos 9 % av 449 patienter. 7 % drabbades av allvarlig eller svår (grad 3 eller högre). Hjärtsvikt inträffade hos 12 % av 94 patienter i OPTIC; 1,1 % drabbades av allvarlig eller svår (grad 3 eller 4). I PACE var de vanligaste rapporterade händelserna med hjärtsvikt (≥2 %) kongestiv hjärtsvikt (3,1 %), minskad ejektionsfraktion (2,9 %) och hjärtsvikt (2 %). I OPTIC var de mest frekvent rapporterade hjärtsviktshändelserna (>1 patient vardera) vänsterkammarhypertrofi (2,1 %) och ökad BNP (2,1 %). Övervaka patienterna för tecken eller symtom som är förenliga med hjärtsvikt och hantera hjärtsvikt enligt klinisk indikation. Avbryt, återuppta sedan med reducerad dos eller avbryt ICLUSIG vid ny eller förvärrad hjärtsvikt.
Hepatotoxicitet: ICLUSIG kan orsaka hepatotoxicitet, inklusive leversvikt och död. Fulminant leversvikt som ledde till döden inträffade hos 3 patienter, med leversvikt som inträffade inom 1 vecka efter start av ICLUSIG hos en av dessa patienter. Dessa dödsfall inträffade hos patienter med BP-CML eller Ph+ ALL. Hepatotoxicitet förekom hos 25 % av 94 patienter i OPTIC och 32 % av 449 patienter i PACE. Hepatotoxicitet av grad 3 eller 4 förekom i OPTIC (6 % av 94 patienter) och PACE (13 % av 449 patienter). De vanligaste hepatotoxiska händelserna var förhöjningar av ALT, AST, GGT, bilirubin och alkaliskt fosfatas. Övervaka leverfunktionstesterna vid baslinjen, därefter minst en gång i månaden eller enligt klinisk indikation. Avbryt, återuppta sedan med reducerad dos eller avbryt ICLUSIG baserat på återfall/svårighetsgrad.
Hypertoni: Allvarlig eller allvarlig hypertoni, inklusive hypertensiv kris, har förekommit hos patienter som fått ICLUSIG. Patienterna kan behöva akut klinisk intervention för hypertoni i samband med förvirring, huvudvärk, bröstsmärta eller andnöd. Kontrollera blodtrycket vid baslinjen och enligt klinisk indikation och hantera hypertoni enligt klinisk indikation. Avbryt, dosreducera eller stoppa ICLUSIG om hypertonin inte är medicinskt kontrollerad. Vid signifikant försämrad, labil eller behandlingsresistent hypertoni, avbryt ICLUSIG och överväg att utvärdera för njurartärstenos.
Pankreatit: Allvarlig eller svår pankreatit har förekommit hos patienter som fått ICLUSIG. Förhöjningar av lipas och amylas har också förekommit. I majoriteten av de fall som ledde till dosändring eller avbrytande av behandlingen försvann pankreatiten inom 2 veckor. Övervaka serumlipas varannan vecka under de första 2 månaderna och därefter månadsvis eller enligt klinisk indikation. Överväg ytterligare övervakning av serumlipas hos patienter med en historia av pankreatit eller alkoholmissbruk. Avbryt, återuppta sedan med samma eller reducerad dos eller avbryt ICLUSIG baserat på svårighetsgrad. Utvärdera för pankreatit när lipasförhöjning åtföljs av buksymtom.
Ökad toxicitet vid nydiagnostiserad kronisk fas av CML: I en prospektiv randomiserad klinisk prövning i första linjens behandling av nydiagnostiserade patienter med CP-CML ökade singelmedlet ICLUSIG 45 mg en gång dagligen risken för allvarliga biverkningar 2-faldigt jämfört med singelmedlet imatinib 400 mg en gång dagligen. Medianexponeringen för behandlingen var mindre än 6 månader. Studien avbröts på grund av säkerhetsskäl. Arteriella och venösa tromboser och ocklusioner inträffade minst dubbelt så ofta i ICLUSIG-armen jämfört med imatinib-armen. Jämfört med imatinibbehandlade patienter uppvisade ICLUSIG-behandlade patienter en högre incidens av myelosuppression, pankreatit, hepatotoxicitet, hjärtsvikt, hypertoni samt sjukdomar i hud och subkutan vävnad. ICLUSIG är inte indicerat och rekommenderas inte för behandling av patienter med nydiagnostiserad CP-CML.
Neuropati: Perifer och kranial neuropati förekom hos patienter i OPTIC och PACE. Några av dessa händelser i PACE var av grad 3 eller 4. Övervaka patienterna med avseende på symtom på neuropati, såsom hypoestesi, hyperestesi, parestesi, obehag, en brännande känsla, neuropatisk smärta eller svaghet. Avbryt, återuppta sedan med samma eller minskad dos eller avbryt ICLUSIG baserat på återkomst/svårighetsgrad.
Okulär toxicitet: Allvarlig eller allvarlig okulär toxicitet som lett till blindhet eller suddig syn har förekommit hos ICLUSIG-behandlade patienter. De vanligaste okulära toxiciteterna som förekom i OPTIC och PACE var torra ögon, suddig syn och ögonsmärta. Retinala toxiciteter inkluderade åldersrelaterad makuladegeneration, makulaödem, retinal venocklusion, retinal blödning och glaskroppsflottor. Utför omfattande ögonundersökningar vid baslinjen och regelbundet under behandlingen.
Blödning: Dödliga och allvarliga blödningshändelser har inträffat hos patienter som fått ICLUSIG. Dödliga blödningar inträffade i PACE och allvarliga blödningar inträffade i OPTIC och PACE. Förekomsten av allvarliga blödningshändelser var högre hos patienter med AP-CML, BP-CML och Ph+ ALL. Gastrointestinal blödning och subduralt hematom var de vanligaste rapporterade allvarliga blödningarna. Händelser inträffade ofta hos patienter med trombocytopeni av grad 4. Övervaka för blödningar och hantera patienterna enligt klinisk indikation. Avbryt, återuppta sedan med samma eller reducerad dos eller avbryt ICLUSIG baserat på återkomst/ allvarlighetsgrad.
Vätskeretention: Dödliga och allvarliga händelser med vätskeretention har inträffat hos patienter som fått ICLUSIG. I PACE var ett fall av hjärnödem dödligt och allvarliga händelser inkluderade pleurautgjutning, perikardutgjutning och angioödem. Övervaka för vätskeretention och hantera patienterna enligt klinisk indikation. Avbryt, återuppta sedan med samma eller reducerad dos eller avbryt ICLUSIG baserat på återfall/svårighetsgrad.
Kardiella arytmier: Hjärtarytmier, inklusive kammar- och förmaksarytmier, förekom hos patienter i OPTIC och PACE. För vissa patienter var händelserna allvarliga eller svåra (grad 3 eller 4) och ledde till sjukhusvistelse. Övervaka tecken och symtom som tyder på långsam hjärtfrekvens (svimning, yrsel) eller snabb hjärtfrekvens (bröstsmärta, hjärtklappning eller yrsel) och hantera patienter enligt klinisk indikation. Avbryt, återuppta sedan med samma eller reducerad dos eller avbryt ICLUSIG baserat på återfall/svårighetsgrad.
Myelosuppression: Neutropeni, trombocytopeni och anemi av grad 3 eller 4 förekom hos patienter i OPTIC och PACE. Förekomsten av myelosuppression var större hos patienter med AP-CML, BP-CML och Ph+ ALL än hos patienter med CP-CML. Upprätta komplett blodstatus varannan vecka under de första 3 månaderna och därefter månadsvis eller enligt klinisk indikation. Om ANC mindre än 1 x 109/L eller trombocyter mindre än 50 x 109/L, avbryt ICLUSIG tills ANC är minst 1,5 x 109/L och trombocyter minst 75 x 109/L, återuppta sedan med samma eller reducerad dos.
Tumörlysesyndrom (TLS): Allvarligt TLS rapporterades hos ICLUSIG-behandlade patienter i OPTIC och PACE. Säkerställ adekvat hydrering och behandla höga urinsyrenivåer innan ICLUSIG påbörjas.
Reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (RPLS): RPLS (även känt som Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) har rapporterats hos patienter som fått ICLUSIG. Tillsammans med neurologiska tecken och symtom kan hypertoni förekomma. Diagnosen ställs med stödjande fynd på magnetisk resonanstomografi (MRT) av hjärnan. Avbryt ICLUSIG tills det är löst. Säkerheten för återupptagande av ICLUSIG hos patienter vid resolution av RPLS är okänd.
Svår sårläkning och gastrointestinal perforation: Försämrad sårläkning förekom hos patienter som fick ICLUSIG. Avsluta ICLUSIG i minst 1 vecka före elektiv kirurgi. Administrera inte under minst 2 veckor efter större kirurgi och tills adekvat sårläkning. Säkerheten vid återupptagande av ICLUSIG efter att komplikationer i samband med sårläkning har upphört har inte fastställts. Gastrointestinal perforation eller fistel förekom hos patienter som fick ICLUSIG. Avbryt permanent hos patienter med gastrointestinal perforation.
Embryo-Fetal Toxicitet: Baserat på dess verkningsmekanism och resultat från djurstudier kan ICLUSIG orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna. I reproduktionsstudier på djur inträffade skadliga utvecklingseffekter vid exponeringar som var lägre än exponeringar hos människor vid den rekommenderade dosen för människor. Informera gravida kvinnor om den potentiella risken för fostret. Rådge kvinnor med reproduktionspotential att använda effektivt preventivmedel under behandling med ICLUSIG och i 3 veckor efter den sista dosen.