Influensavirus (influensa) orsakade den värsta sjukdomsförmedlade förödelsen i mänsklighetens historia år 1918, då den globala dödligheten uppskattades till mellan 50 och 100 miljoner människor. Influensan fortsätter att döda fler människor varje år utan någon uppenbar minskning av dess patogenicitet, trots att vår förståelse av sjukdomen och tillgången till vaccin och antivirala medel har ökat. Förra året uppskattades antalet dödsfall till följd av influensa till 80 000 enbart i USA, vilket gör den till den mest dödliga infektionssjukdomen. En uppenbar förändring av influensaviruset är att influensa B-stammen under årens lopp har blivit en viktig bidragande orsak till den årliga sjukdomen. Ursprunget till influensa B är oklart, men den isolerades för första gången omkring 1940 och delades senare upp i två tydliga linjer 1983, de Yamagata-liknande och Victoria-liknande stammarna . Forskarna och hälso- och sjukvården har underskattat denna viktiga händelse och influensa B har betecknats som ”B-laget” jämfört med influensa A. Influensa B tros vara ett mildare virus jämfört med vissa stammar av influensa A, t.ex. H3N2, men mer potent än influensa A-stammar som H1N1 . Flera studier har faktiskt visat att influensa B-viruset har en ökad styrka när det gäller att orsaka allvarlig sjukdom och dödlighet. Influensa B är den mest framträdande cirkulerande influensastammen vart fjärde till femte år. Influensa B-infektioner medför dessutom högre risk för sjukhusvistelser jämfört med influensa A-infektioner hos hiv-patienter . På samma sätt har influensa B beskrivits ha en betydligt högre dödlighet jämfört med influensa A-stammar. Under influensasäsongen 2010-2011 var till exempel influensa B ansvarig för 38 % av dödsfallen i den pediatriska befolkningen. De samarbetande laboratorierna i National Respiratory and Enteric Virus Surveillance System visade att endast 26 % av de cirkulerande influensastammarna var influensa B-virus under denna period . I en kanadensisk studie från 2004 till 2013 fann man också en betydligt högre dödlighet på grund av influensa B jämfört med influensa A hos barn under 16 år . Dessa uppgifter motbevisar starkt påståendena om att influensa B är den mildare versionen av influensan. I detta nummer av European Respiratory Journal kastar studien av Bui et al. ljus över influensa B:s interaktioner i människans luftvägar och lungor för att påvisa dess patogenicitet och dess potential att spridas och orsaka allvarliga lunginfektioner.

Till skillnad från influensa A observeras en begränsad antigenisk drift i influensa B-virus, vilket gör viruset relativt stabilt. En annan anmärkningsvärd skillnad mellan influensa A- och B-stammarna är avsaknaden av djurreservoarer för influensa B, som är känd för att endast infektera människor, förutom sporadiska rapporter om infektioner hos sälar . Avsaknaden av antigenavdrift och djurreservoar berövar influensa B två viktiga möjligheter att ständigt utvecklas. Båda dessa fenomen ger viruset viktiga möjligheter att modifiera sitt genom och öka sin patogenicitet så att det kan utvecklas till en pandemisk stam. De evolutionära mekanismerna för influensa B är fortfarande till stor del okända och är ett viktigt område för ytterligare undersökningar.

Hotet från influensa B har nyligen uppmärksammats och erkänts genom införandet av det fyrdubbla vaccinet som omfattar båda influensalinjerna av influensa B. Dessa vacciner minskar infektionsfrekvensen avsevärt, men effektiviteten är besvikelseväckande låg i mottagliga populationer, t.ex. barn i åldersgruppen 9-17 år (28 % effektiv). Detta visar på begränsningen i våra nuvarande vaccinationsstrategier och på influensa B-virusets effektivitet när det gäller att sprida sig i den mottagliga populationen i skolåldern, där enkla skyddsåtgärder som handhygien eller att maskera sin hosta kanske inte är lika effektiva. Dessutom har flera kliniska studier visat på ökade riskfaktorer för respiratoriska virusinfektioner bland barn, t.ex. närvaro på daghem och närvaro av syskon i skolåldern i samma hushåll. Dessa uppgifter gör det angeläget med ytterligare studier av influensa B-virusets patogenes för att upptäcka nya behandlingar som behövs för att stoppa de ständiga dödsfall som orsakas av detta virus. Dessutom kan det vara ett naivt antagande att terapier för influensa A kommer att fungera på samma sätt för influensa B.

Antiviral resistens är ett annat stort hinder vid behandling av influensa B. De viktigaste antivirala terapierna mot influensa är oseltamivir och zanamivir. Båda är neuraminidashämmare och verkar genom att hämma frisättningen av avkommavirioner. Mutationer i neuraminidas kan leda till antiviral resistens och potentiellt sämre kliniska resultat hos patienterna. En sådan mutation har rapporterats i influensa B Yamagata-linjen med en Gly407Ser neuraminidasesubstitution . Andra mutationer är Asp198Asn, Ile222Thr och Ser250Gly. Detta resulterade i en ihållande virusutsöndring bland barn som testades positivt för influensa B och som behandlades med oseltamivir . Dessutom visade sig oseltamivir vara mindre effektivt hos patienter med influensa B jämfört med patienter med influensa A . Antivirala läkemedel är också benägna att ge upphov till flera biverkningar, främst gastrointestinala, hos både vuxna och barn. Det viktigaste resultatet är en minskning av influensasymtomen, och enligt en Cochrane-granskning är det viktigt att väga fördelar och nackdelar mot varandra när man fattar beslut om att påbörja dessa antivirala behandlingar . Dessa studier understryker återigen behovet av antivirala läkemedel som är specifika för influensa B för att behandla detta virus.

Hostresponsen på influensa B-viruset liknar i stort sett influensa A-viruset och nyligen cirkulerande stammar av influensa B har visat sig ha en jämförbar patogenicitet med influensa A i musmodeller . Studien av Bui et al. kastar viktigt ljus över tropism, replikationsförmåga och immunsvar från värden hos ett brett spektrum av influensa B-stammar, inklusive de stammar som erhölls innan influensa B delades upp i de två nu kända linjerna (Victoria-liknande och Yamagata-liknande stammar). Författarna använde primära mänskliga bronker, lungvävnad och mänskliga luftvägsorganoider tillsammans med bronkiala och alveolära epitelceller för att studera dessa parametrar. Influensa B infekterade acetyl α-tubulinpositiva cilierade celler samt CC10-positiva sekretoriska klubbceller i de övre luftvägarna, vilket visar på dess förmåga att initiera, sprida och orsaka infektion bland människor. På samma sätt infekterade och replikerade influensa B effektivt i mänskliga lungtransplantat, vilket visar dess förmåga att orsaka allvarliga infektioner i de nedre luftvägarna som ofta är förknippade med den dödliga sjukdomen. Intressant nog var en slående skillnad som observerades i denna studie att virusreplikationen var beroende av mucin, som selektivt hämmade influensa B- men inte influensa A-stammar . Mucin på cellytan, särskilt MUC-1, är uppreglerat vid lunginfektioner. Med hjälp av humana epitelcellkulturer och musmodeller har andra visat att MUC1 spelar en nyckelroll i den inflammatoriska processen och i värdförsvaret vid influensa A . Övexpression av MUC1 ledde till minskad infektion och MUC1-knockoutmöss hade högre dödlighet på grund av influensa A . Ytterligare studier har visat att MUC1 har en antiinflammatorisk roll, men det krävs ytterligare studier för att definiera vilken roll MUC1 och andra muciner spelar vid influensa B-infektion.

I överensstämmelse med de epidemiologiska data som visar att influensa B bidrar till ett stort antal patologiska händelser hade de flesta av de testade stammarna en jämförbar infektionsförmåga med influensa A-stammar. Vidare var infektionspotentialen beroende av stammens specificitet, snarare än influensa B:s härstamning, vilket förklarar variationen från år till år i både andel fall och dödlighet mellan influensa A och B. Den aktuella studien förklarar dessa resultat och visar att olika stammar av influensa B har en infektionspotential som är ännu större än influensa A-stammar, inklusive högpatogena stammar som H3N2.

Och även om studierna visar på olika likheter mellan influensa A och B kan detta orsakas av forskarbias där de flesta av de observerade parametrarna är sådana som redan är kända för influensa A. De influensa B-specifika effekterna på värden är i stort sett okända. Den aktuella studien visar också på många liknande resultat mellan influensa A och B när det gäller infektionsförmåga, tropism och inflammatorisk reaktion. Många frågor återstår dock att besvara när det gäller influensa B. Varför uppvisar influensa B högre infektionsförmåga hos barn jämfört med vuxna? Kan influensa B koloniseras hos människor utan att orsaka sjukdomssymptom? Varför kommer topparna av influensa B-infektioner ofta efter topparna av influensa A-infektioner? Eftersom människor är de viktigaste reservoarerna för detta virus, är det möjligt att influensa A-stammar ökar känsligheten för influensa B? Ytterligare undersökningar av de evolutionära mekanismerna hos influensa B, som fortsätter att förändras utan djurreservoarer, kommer att vara viktiga för att förstå dess patogena potential och för att utveckla eventuella nya antivirala terapier.

För att besvara dessa frågor behövs mer forskning om influensa B-stammar. Den aktuella studien ger viktiga verktyg och tekniker för att besvara många av ovanstående frågor. Vi vill betona behovet av ytterligare förståelse av influensa B:s patogenes i tid, så att vi kan förutse och vara väl förberedda för den första influensa B-medierade pandemin, som skulle kunna bli förödande med den nuvarande kunskapen och de terapeutiska alternativen som finns tillgängliga.

.