Pulmonell Langerhanscellsgranulomatos (LCG) är en diffus, rökningsrelaterad lungsjukdom som patologiskt kännetecknas av bronkiolocentrisk inflammation, cystbildning och utbredda vaskulära avvikelser och fysiologiskt av träningsbegränsning. Lungfibros är en långtidsföljd. Diagnosen kan ställas genom lungbiopsi och bronkoalveolärt lavage (BAL).

I artiklarna av Gabbay et al1 och Habibet al2 presenteras två fall av LCG som återkom efter dubbel lungtransplantation efter två respektive fyra år. Detta är de första rapporterna om återkommande LCG i den transplanterade lungan. Eftersom lungtransplantation nu erkänns som en behandling för denna sjukdom tjänar dessa två rapporter till att uppmärksamma oss på vad som kan visa sig vara början på en serie av sådana fall.

Tidningarna på dessa två artiklar12 uppmärksammar också den kvarvarande förvirringen kring terminologin för denna sjukdom. Denna förvirring har grundats på historiska morfologiska rapporter. ”Histiocytoserna” är reaktiva eller proliferativa sjukdomar hos celler i det mononukleära fagocytsystemet som klassiskt setts i barndomen, och de omfattar Langerhans cellhistiocytos (LCH) eller granulomatos (LCG), hemofagocytiskt syndrom (familjärt och reaktivt), sinushistiocytos med massiv lymfadenopati (Rosai-Dorfman-sjukdomen), juvenilt xanthogranulom och malign histiocytos. Dessa sjukdomar uppvisar stora variationer när det gäller klinisk presentation, prognos och genetiska implikationer.3 Alla kännetecknas av lokaliserad eller generaliserad proliferation av histiocyter, men de skiljer sig åt när det gäller morfologi, histokemiska och immunokemiska färgningsmönster och elektronmikroskopiska egenskaper. Histiocytära sjukdomar kan vara generaliserade eller omfatta enskilda organ med inblandning av ben, hud, mjälte, hjärna och lunga, i ordning efter frekvens.45

Uttrycket ”histiocytos X” var tänkt att täcka ett spektrum av tre sjukdomar: eosinofilt granulom, Hand-Schüller-Christian-sjukdomen och Letterer-Siwe-sjukdomen. Dessa termer är dock ganska meningslösa patologiskt sett. Hand-Schüller-Christian-sjukdomen har blivit en synonym för multifokalt LCG. Termen Langerhanscellshistiocytos (LCH)2 återspeglar tron att denna sjukdom är en riktig ”histiocytos”. Vissa föredrar termen Langerhanscellsgranulomatos (LCG)1 för att undvika förväxling med termen histiocytos X eftersom det finns vissa bevis som stöder uppfattningen att Langerhanscellen inte tillhör det mononukleära fagocytsystemet och därmed inte är en vävnadsmakrofag (eller histiocyt).35

Langerhansceller är en del av det utbredda systemet av ”dendritiska celler” som uppstår från CD34+-progenitorer i benmärgen. Langerhans’ celler är specialiserade och effektiva antigenpresenterande celler för T-cellsmedierad immunitet. I LCG är dock de viktigaste associerade cellerna inte T-celler utan mogna eosinofiler, därav det ursprungliga namnet ”eosinofilt granulom”.

De här två fallrapporterna har på ett elegant sätt visat vilken roll immunohistokemi spelar för att bekräfta diagnosen och har förlitat sig på användningen av S100 som en markör för Langerhanscellerna. Immunofenotypen och proliferationsfraktionen har nyligen undersökts i 26 fall av LCG.3 I alla fall var LCG-cellerna positiva för S100-protein, CD1a eller båda. I de flesta fall uttryckte LCG-cellerna den makrofagassocierade markören CD68 och i två fall innehöll de lysozym. Uttryck av både cytoplasmatisk CD2 och CD3 observerades i kryostatsektioner. Ett oväntat fynd var förekomsten av placentärt alkaliskt fosfatas i LCG-celler. Langerhanska celler i normal hud var negativa för både CD2 och CD3, men en del innehöll placentärt alkaliskt fosfatas.

Langerhanska cellgranulomatos har betraktats som ett icke-malignt, reaktivt tillstånd, vilket innebär att DNA-innehållet i de langerhanska cellerna är normalt. Isaacson et al3 har dock nyligen visat att LCG-cellerna har en avvikande fenotyp och prolifererar lokalt. Mitoser ses i de Langerhanska cellerna i LCG, vilket kan tyda på att LCG är en neoplastisk snarare än en reaktiv process. Konsekvenserna av dessa studier kan vara av betydelse för att fastställa framtida behandlingsregimer.

Personer med pulmonell LCG uppvisar antingen normal eller övervägande restriktiv lungfysiologi; ansträngningsnedsättning är vanligt förekommande och tycks avspegla pulmonell vaskulär dysfunktion.6 Förloppet av pulmonell LCG är varierande, svårt att förutsäga och sträcker sig från spontan remission till progressiv respiratorisk insufficiens och död. För att identifiera bestämningsfaktorer för överlevnad har Delobbe et al4 nyligen genomfört en överlevnadsanalys på 45 patienter med pulmonell LCG. Patienterna var mellan 12 och 62 år gamla, 32 var män och de var nästan uteslutande rökare (96 %). Dessa 45 patienter följdes under en medianperiod på sex år (intervall 1-29) efter diagnosen. Under observationsperioden överlevde 33 patienter (73 %) (medianuppföljningstid 5,8 år; intervall 1-29) och 12 (27 %) dog eller genomgick lungtransplantation (medianuppföljningstid 8,4 år; intervall 1,4-16,1). Medianöverlevnaden var ungefär 13 år. En univariat analys visade att minskad överlevnad var signifikant förknippad med en högre ålder vid diagnosen, en lägre kvot mellan forcerad expiratorisk volym i en sekund/forcerad vitalkapacitet (FEV1/FVC) vid diagnosen, en högre kvot mellan residualvolym/total lungvolym (RV/TLV) vid diagnosen och steroidbehandling under uppföljningen.

Recidiverande LCG kan imitera obliterativ bronkiolit (OB) i den transplanterade lungan. Sjukdomens bronkiolocentricitet och sambandet med rökning tyder på att det finns en immunologisk grund för uppkomsten eller utvecklingen av sjukdomen, så den första behandlingslinjen är att patienten slutar röka. Langerhanscellernas inblandning i T-lymfocytmedierade immunreaktioner ger upphov till möjligheten att transplantationsimmunosuppressiv behandling, inklusive ciklosporin och prednisolon, kan spela en roll vid behandling av recidiverande LCG7 . Som fallrapporten av Gabbay et al1 har visat kan cyklofosfamid visa sig vara effektivt vid behandling av recidiverande pulmonell LCG.

Sammanfattningsvis har dessa två rapporter visat att det är viktigt att tänka på möjligheten att diagnostisera recidiverande pulmonell LCG hos lungtransplanterade patienter och att denna sjukdom kliniskt kan efterlikna bronkiolitis obliterans-syndromet. Adekvat vävnad för histopatologisk undersökning och användning av immunofenotypiska markörer kommer att bekräfta diagnosen. Man väntar nu på kliniska prövningar för att fastställa lämpliga behandlingsregimer för återkommande LCG i samband med transplanterad lunga.