Det kliniska korrelatet till kronisk hyperkortisolism är Cushings syndrom (CS). Efter uteslutning av en iatrogen orsak (glukokortikoidadministrering) är två tillförlitliga laboratoriemetoder för att fastställa diagnosen (i) mätning av ”fritt” (ometaboliserat) kortisol i ett 24-timmars urinprov (UFC) och (ii) testet med lågdos (1 eller 1,5 mg) dexametason (Dex). För det sistnämnda testet tas Dex oralt vid midnatt och plasmakortisol mäts klockan 8 på morgonen. Hos normala personer och i avsaknad av CS är morgonkortisolet (200-650 nmol/L) undertryckt till <80 nmol/L. Vid endogen CS av alla orsaker är kortisolsuppressionen av Dex obefintlig eller ofullständig. Hos patienter med allvarlig psykisk depression eller stress kan suppressionen också vara ofullständig (”falskt positiva”). UFC är dock normalt eller endast svagt förhöjt i den sistnämnda gruppen, medan det alltid är tydligt förhöjt vid kliniskt uppenbar CS. Vid CS ökar UFC proportionellt mer än plasmakortisol eftersom det kortisolbindande plasmaproteinet (transkortin) endast kan binda ca 500 nmol/L kortisol. Proteinbundet kortisol utsöndras inte av njurarna. Efter att ha fastställt diagnosen CS görs en differentiering mellan dess hypofysära (ca 70 %), binjurekortikala (ca 20 %) eller ”ektopiska” (ACTH-produktion från tumörer utanför hypofysen) (ca 10 %) ursprung genom mätning av plasma-ACTH, ett test med injektion av kortikotropinfrisättande hormon (med mätning av plasma-ACTH/kortisol) och ett suppressionstest med högdos Dex (8 mg eller mer). Kronisk hypokortikolism kan vara primär (binjuresjukdom, Addisons sjukdom) eller sekundär (hypofys- eller hypotalamussjukdom). UFC-mätning är inte en etablerad metod för att bekräfta hypokortisolism eftersom de flesta analysmetoder är alltför ospecifika och okänsliga i det subnormala området. Lågt normalt eller subnormalt plasmakortisol plus förhöjt ACTH är kännetecknande för Addisons sjukdom. Injektion av höga doser ACTH leder inte till en ökning av plasmakortisol hos dessa patienter. Ett klart subnormalt kortisol plus lågt ACTH bevisar sekundär hypokortisolism. Milda former med lågt normalt plasmakortisol är dock svårare att bevisa. Så kallade ”dynamiska” tester som stimulerar hela hypotalamo-hypofys-binjureaxeln (insulinhypoglykemitest eller metyrapontest) är nödvändiga för att bekräfta diagnosen. Patienter med hypokortisolism måste, beroende på sjukdomens svårighetsgrad, behandlas permanent eller endast i stressiga situationer med hydrokortison om de inte riskerar att dö efter att ha passerat det kliniska tillståndet ”binjurekris”.