Greenblatt började som fastighetsjurist på advokatbyrån Fried, Frank, Harris, Shriver & Jacobson i New York. I mitten av 1990-talet startade han ett cappuccinokaffebolag med podmaskiner på Penn Station och New Yorks flygplatser, men efter Starbucks framväxt sålde han sitt företag och återgick till att praktisera juridik. Greenblatt är skaparen av bloggen Inspire Conversation, en samling resurser för föräldrar och tonåringar, samt författare till tre reseböcker, varav en handlar om en familjeresa till Israel.

Greenblatt har arbetat för Trump sedan 1997, och har stigit till Executive Vice President och Chief Legal Officer för Trump och Trump Organization, och hans rådgivare i fråga om Israel.

Greenblatt förespråkar en tvåstatslösning, som de berörda parterna når fram till och som inte påtvingas utifrån av ett organ som FN. Greenblatt har förklarat att ”bosättningar på Västbanken inte är ett hinder för fred”.

I slutet av december 2016 utsåg Trump Greenblatt till sin representant för internationella förhandlingar i sin tillträdande administration. Greenblatt är en av endast fyra administrationstjänstemän med tillgång till Trumps plan för fred i Mellanöstern, tillsammans med Jared Kushner, ambassadör David Friedman och Kushners medarbetare Avi Berkowitz. Den 5 september 2019 meddelades att han skulle lämna Vita huset.

I februari 2020 ansluter sig Greenblatt till OurCrowd, en global plattform för riskinvesteringar, som partner med ansvar för att bygga upp förbindelser i Mellanöstern.