När Kennedy först anlände till Los Angeles blev han en professionell statist i Hollywood.
Efter några års kämpande lyckades Kennedy inte hitta någon agent och arbetade som värd på Red Lobster. Han provspelade för över 80 reklamfilmer men kunde inte boka någon. Han tog sedan ett jobb som telefonförsäljare och lärde sig att han hade talang för att sälja saker. Kennedy tänkte då att om han kunde sälja något, ”varför inte sälja mig själv?” och blev sin egen agent.
Kennedy skapade en falsk personlighet, filmagenten ”Marty Power”, för att via telefon locka till sig uppmärksamhet från riktiga agenter och chefer, som senare skulle boka hans framträdanden. Han blev känd i slutet av 1990-talet för sin roll som Randy Meeks i filmserien Scream. Hans huvudroll som Tim Avery i Son of the Mask gav honom en nominering till Golden Raspberry Award för sämsta skådespelare. Filmen skulle inspirera Kennedy att vara värd för dokumentären Heckler från 2007 efter att ha känt sig sårad av filmens dåliga mottagande där vissa recensenter attackerade honom personligen.
Kennedy bildade ett produktionsbolag vid namn Wannabe Producers, tillsammans med Josh genom vilket han har producerat showerna The Jamie Kennedy Experiment, Blowin’ Up, The Starlet och Living with Fran skapade av David Garrett. Efter Malibu’s Most Wanted, där han både skrev och spelade huvudrollen, var Kennedy med och skrev MTV-showen Blowin’ Up (2006) med sin vän Stu Stone.
Kennedy lånade ut sin röst till videospelet ESPN NFL 2K5 som en kändismotståndare med sitt eget fotbollslag, Upper Darby Cheesesteaks. Han kan också låsas upp som en free agent tight end i säsongsläget. Hans roll som Activisions konferencier på Electronic Entertainment Expo 2007 fick dock mycket kritik, inte bara för hans okunskap om branschen, utan också för att han uppträdde berusad när han förolämpade publiken.
Under arbetet med sin film Malibu’s Most Wanted skrev Kennedy en självbiografi med titeln Wannabe: A Hollywood Experiment. I boken skildras hans liv i Hollywood när han försöker bli en stjärna. Den ger bakgrundsinformation om hans liv och familj och dyker snabbt in i hans äventyr. Den berättar bland annat om Kennedys levnadsförhållanden i Hollywoods slumområden, hans förfallna bil och hans njurproblem.
Han är en artist inom stand-up comedy, men är också känd för sina sketchföreställningar i sin tv-realityshow The Jamie Kennedy Experiment, som blev WB Networks högst rankade nya show 2002, men som lades ned i april 2004 på grund av sjunkande tittarsiffror. År 2006 gav Jizzy Entertainment ut Unwashed: The Stand-Up Special. År 2008 släppte Kennedy dokumentären Heckler, som handlar om stand-up-komikernas svåra situation i förhållande till deras ofta aggressiva publik. År 2007 medverkade han i Criminal Minds som en kannibalisk satanistisk seriemördare.
Från 2008 till 2010 spelade Kennedy psykologiprofessorn Eli James i CBS-dramat Ghost Whisperer. Från 2009 till 2013 var han med i tv-serien The Cleveland Show och spelade Roberta Tubbs pojkvän.
Han spelar även huvudrollen i Nicktoons Fanboy & Chum Chum som Kyle, en osäker trollkarlspojke som avskyr de skojfriska Fanboy och Chum Chum, men som i hemlighet längtar efter deras vänskap. I april 2010 rapporterade källor att Kennedy med stor sannolikhet skulle återvända till Scream-franchisen för att spela huvudrollen i den fjärde delen, men enligt Scream-manusförfattaren Kevin Williamson planerades aldrig att han skulle återvända till serien, och han tillskrev den felaktiga informationen till ett påhitt av Kennedy.
Den 31 december 2012 var Kennedy värd för och producerade First Night 2013 with Jamie Kennedy, en nyårsaftonsspecial på tv som allmänt anses vara en av de sämsta showerna genom tiderna. Hans film Lost & Found in Armenia, där han spelar en amerikansk turist som hamnar i en armenisk by och anklagas för att vara en turkisk spion, hade senare premiär på utvalda biografer den 7 juni 2013. Hans senaste film, Buddy Hutchins, i vilken Kennedy spelar en nedstämd alkoholist som håller på att återhämta sig, är planerad att släppas på VOD 2015. Under 2015 spelade han Frump i Colton Tran äventyrsmysteriefilm Gloom och Beach Patrolman Alex i Allegra Pictures skräckfilm The Sand. Under 2015 spelade han också huvudrollen som Travis Welker i Tremors 5: Bloodlines och som Rob i Rivers 9.
.