Farmakoterapeutisk grupp: Kardiologisk behandling, andra kardiologiska preparat, ATC-kod: C01EB17.

Aktionsmekanism

Ivabradin är ett rent hjärtfrekvenssänkande medel som verkar genom selektiv och specifik hämning av hjärtats pacemaker If-strömmen som kontrollerar den spontana diastoliska depolariseringen i sinusknutan och reglerar hjärtfrekvensen. De kardiella effekterna är specifika för sinusknutan utan effekt på intra-atriella, atrioventrikulära eller intraventrikulära ledningstider, inte heller på myokardiell kontraktilitet eller ventrikulär repolarisering.

Ivabradin kan också interagera med den retinala strömmen Ih, som är nära besläktad med hjärtats If. Det deltar i den tidsmässiga upplösningen av det visuella systemet genom att begränsa den retinala reaktionen på starka ljusstimuli. Under utlösande omständigheter (t.ex. snabba förändringar i ljusstyrka) ligger en partiell hämning av Ih med ivabradin bakom de ljusfenomen som ibland kan upplevas av patienter. Ljusfenomen (fosfenes) beskrivs som en övergående ökad ljusstyrka i ett begränsat område av synfältet (se avsnitt 4.8).

Farmakodynamiska effekter

Den viktigaste farmakodynamiska egenskapen hos ivabradin hos människa är en specifik dosberoende minskning av hjärtfrekvensen. Analys av minskning av hjärtfrekvensen med doser upp till 20 mg två gånger dagligen visar en trend mot en platåeffekt som är förenlig med en minskad risk för allvarlig bradykardi under 40 bpm (se avsnitt 4.8).

Med sedvanliga rekommenderade doser är minskningen av hjärtfrekvensen cirka 10 bpm i vila och under träning. Detta leder till en minskning av hjärtats arbetsbelastning och myokardiets syreförbrukning. Ivabradin påverkar inte intrakardiell konduktion, kontraktilitet (ingen negativ inotropisk effekt) eller ventrikulär repolarisation:

– i kliniska elektrofysiologiska studier hade ivabradin ingen effekt på atrioventrikulära eller intraventrikulära ledningstider eller korrigerade QT-intervall;

– hos patienter med vänsterkammardysfunktion (vänsterkammarens ejektionsfraktion (LVEF) mellan 30 och 45 %) hade ivabradin ingen skadlig inverkan på LVEF.

Klinisk effekt och säkerhet

Den antianginala och anti-ischemiska effekten av ivabradin undersöktes i fem dubbelblinda randomiserade studier (tre jämfört med placebo och en vardera jämfört med atenolol och amlodipin). Dessa prövningar omfattade totalt 4 111 patienter med kronisk stabil angina pectoris, varav 2 617 fick ivabradin.

Ivabradin 5 mg två gånger dagligen visade sig ha effekt på ansträngningstestparametrar inom 3 till 4 veckors behandling. Effektiviteten bekräftades med 7,5 mg två gånger dagligen. I synnerhet fastställdes den ytterligare nyttan jämfört med 5 mg två gånger dagligen i en referenskontrollerad studie jämfört med atenolol: den totala träningslängden vid tröskeln ökade med cirka 1 minut efter en månads behandling med 5 mg två gånger dagligen och förbättrades ytterligare med nästan 25 sekunder efter ytterligare en tremånadersperiod med forcerad titrering till 7,5 mg två gånger dagligen. I denna studie bekräftades de antianginala och anti-ischemiska fördelarna med ivabradin hos patienter som var 65 år eller äldre. Effekten av 5 och 7,5 mg två gånger dagligen var konsekvent i alla studier på ansträngningstestparametrar (total ansträngningsduration, tid till begränsande angina, tid till anginautbrott och tid till 1 mm ST-segmentdepression) och var förknippad med en minskning av antalet anginaattacker med cirka 70 %. Den två gånger dagliga doseringen av ivabradin gav enhetlig effekt över 24 timmar.

I en randomiserad placebokontrollerad studie med 889 patienter visade ivabradin som gavs utöver atenolol 50 mg en gång dagligen ytterligare effekt på alla ETT-parametrar vid tröskelvärdet för läkemedelsaktivitet (12 timmar efter oralt intag).

I en randomiserad placebokontrollerad studie med 725 patienter visade ivabradin inte någon ytterligare effekt utöver amlodipin 10 mg per dag vid lägsta nivå av läkemedelsaktivitet (12 timmar efter oralt intag), medan en ytterligare effekt visades vid högsta nivå (3-4 timmar efter oralt intag).

I en 1277-patienter randomiserad placebokontrollerad studie, ivabradin visade en statistiskt signifikant ytterligare effekt på behandlingssvaret (definierat som en minskning av minst 3 anginaattacker per vecka och/eller en ökning av tiden till 1 mm ST-segmentdepression med minst 60 s under en ETT på löpband) utöver amlodipin 5 mg en gång dagligen eller nifedipin GITS 30 mg en gång dagligen vid lågpunkten av läkemedelsaktivitet (12 timmar efter oralt ivabradininintag) under en 6 veckors behandlingsperiod (OR = 1.3, 95 % CI ; p = 0,012). Ivabradin uppvisade ingen ytterligare effekt på sekundära effektmått av ETT-parametrar vid lägsta nivån av läkemedelsaktivitet medan en ytterligare effekt uppvisades vid toppnivå (3-4 timmar efter oralt ivabradininintag).

Ivabradins effekt bibehölls helt och hållet under de 3- eller 4-månaders behandlingsperioderna i effektivitetsstudierna. Det fanns inga tecken på att farmakologisk tolerans (förlust av effekt) utvecklades under behandlingen eller på reboundfenomen efter abrupt avbrytande av behandlingen. De antianginala och anti-ischemiska effekterna av ivabradin var förknippade med dosberoende minskningar av hjärtfrekvensen och med en signifikant minskning av frekvenstrycksprodukten (hjärtfrekvens x systoliskt blodtryck) i vila och under träning. Effekterna på blodtryck och perifer kärlresistens var små och inte kliniskt signifikanta.

En ihållande minskning av hjärtfrekvensen påvisades hos patienter som behandlades med ivabradin i minst ett år (n = 713). Ingen påverkan på glukos- eller lipidmetabolismen observerades.

Den antianginala och anti-ischemiska effekten av ivabradin bibehölls hos diabetespatienter (n = 457) med en liknande säkerhetsprofil jämfört med den totala populationen.

En stor resultatstudie, BEAUTIFUL, genomfördes på 10917 patienter med kranskärlssjukdom och vänsterkammardysfunktion (LVEF < 40 %) utöver optimal bakgrundsbehandling där 86,9 % av patienterna fick betablockerare. Det huvudsakliga effektivitetskriteriet var det sammansatta resultatet av kardiovaskulär död, sjukhusvistelse för akut hjärtinfarkt eller sjukhusvistelse för nytillkommen eller förvärrad hjärtsvikt. Studien visade ingen skillnad i andelen av det primära sammansatta utfallet i ivabradingruppen jämfört med placebogruppen (relativ risk ivabradin:placebo 1,00, p = 0,945).

I en post-hoc-subgrupp av patienter med symtomatisk angina pectoris vid randomiseringen (n = 1507) identifierades ingen säkerhetssignal avseende kardiovaskulär död, sjukhusvistelse för akut MI eller hjärtsvikt (ivabradin 12.0% jämfört med placebo 15,5%, p = 0,05).

En stor utfallsstudie, SIGNIFY, genomfördes på 19102 patienter med kranskärlssjukdom och utan klinisk hjärtsvikt (LVEF > 40%), utöver optimal bakgrundsbehandling. Ett terapeutiskt schema högre än den godkända posologin användes (startdos 7,5 mg två gånger dagligen. (5 mg två gånger dagligen, om ålder ≥ 75 år) och titrering upp till 10 mg två gånger dagligen). Det huvudsakliga effektkriteriet var det sammansatta resultatet av kardiovaskulär död eller icke-fatal hjärtinfarkt. Studien visade ingen skillnad i andelen av den primära sammansatta slutpunkten (PCE) i ivabradingruppen jämfört med placebogruppen (relativ risk ivabradin/placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardi rapporterades av 17,9 % av patienterna i ivabradingruppen (2,1 % i placebogruppen). Verapamil, diltiazem eller starka CYP 3A4-hämmare fick 7,1 % av patienterna under studien.

En liten statistiskt signifikant ökning av PCE observerades i en förspecificerad undergrupp av patienter med anginapatienter i CCS klass II eller högre vid baslinjen (n = 12049) (årsfrekvens 3.4 % jämfört med 2,9 %, relativ risk ivabradin/placebo 1,18, p = 0,018), men inte i undergruppen av den totala anginapopulationen i CCS klass ≥ I (n = 14286) (relativ risk ivabradin/placebo 1,11, p = 0,110).

Den högre än godkända dosen som användes i studien förklarade inte helt och hållet dessa resultat.

Shift-studien var en stor multicenter, internationell, randomiserad dubbelblind placebokontrollerad utfallsstudie som genomfördes på 6505 vuxna patienter med stabil kronisk hjärtinfarkt (i ≥ 4 veckor), NYHA-klass II till IV, med en minskad vänsterkammarutkastningsfraktion (LVEF ≤ 35 %) och en vilohjärtfrekvens ≥ 70 bpm.

Patienterna fick standardvård inklusive betablockerare (89 %), ACE-hämmare och/eller angiotensin II-antagonister (91 %), diuretika (83 %) och antialdosteronmedel (60 %). I ivabradingruppen behandlades 67 % av patienterna med 7,5 mg två gånger dagligen. Medianuppföljningstiden var 22,9 månader. Behandling med ivabradin förknippades med en genomsnittlig minskning av hjärtfrekvensen med 15 bpm från ett utgångsvärde på 80 bpm. Skillnaden i hjärtfrekvens mellan ivabradin- och placeboarmarna var 10,8 bpm vid 28 dagar, 9,1 bpm vid 12 månader och 8,3 bpm vid 24 månader.

Studien påvisade en kliniskt och statistiskt signifikant relativ riskreduktion på 18 % av frekvensen av det primära sammansatta effektmåttet kardiovaskulär dödlighet och sjukhusvistelse på grund av förvärrad hjärtsvikt (hazardkvot: 0,82, 95 % KI – p<0,0001) som är synlig inom 3 månader efter att behandlingen påbörjats. Den absoluta riskminskningen var 4,2 %. Resultaten på det primära effektmåttet drivs främst av effektmåtten för hjärtsvikt, sjukhusvistelse för förvärrad hjärtsvikt (absolut risk minskad med 4,7 %) och dödsfall på grund av hjärtsvikt (absolut risk minskad med 1,1 %).

Behandlingseffekt på det primära sammansatta effektmåttet, dess komponenter och sekundära effektmått

Förminskningen av den primära slutpunkten observerades konsekvent oberoende av kön, NYHA-klass, etiologi för ischemisk eller icke-ischemisk hjärtsvikt och bakgrundshistoria av diabetes eller hypertoni.

I undergruppen av patienter med HR ≥ 75 bpm (n = 4150) observerades en större minskning av det primära sammansatta effektmåttet på 24 % (hazardkvot: 0,76, 95 % KI – p<0,0001) och för andra sekundära effektmått, inklusive dödsfall av alla orsaker (hazardkvot: 0,83, 95 % KI – p = 0,0109) och CV-död (hazardkvot: 0,83, 95 % KI – p = 0,0166). I denna undergrupp av patienter är ivabradins säkerhetsprofil i linje med den för den totala populationen.

En signifikant effekt observerades på den primära sammansatta slutpunkten i den totala gruppen av patienter som fick betablockerbehandling (hazardkvot: 0,85, 95 % KI ). I undergruppen av patienter med HR ≥ 75 bpm och på den rekommenderade måldosen av betablockerare observerades ingen statistiskt signifikant fördel på det primära sammansatta effektmåttet (hazardkvot: 0,97, 95 % KI ) och andra sekundära effektmått, inklusive sjukhusvistelse för förvärrad hjärtsvikt (hazardkvot: 0.79, 95 % KI ) eller död på grund av hjärtsvikt (hazardkvot: 0,69, 95 % KI ).

Det skedde en signifikant förbättring av NYHA-klass vid senast registrerade värde, 887 (28 %) av patienterna på ivabradin förbättrades jämfört med 776 (24 %) av patienterna på placebo (p = 0,001).

I en randomiserad placebokontrollerad studie med 97 patienter visade de data som samlades in under specifika oftalmologiska undersökningar, som syftade till att dokumentera funktionen hos kott- och stavsystemen och den uppåtgående synbanan (dvs. elektroretinogram, statiska och kinetiska synfält, färgseende, synskärpa), hos patienter som behandlades med ivabradin för kronisk stabil angina pectoris under 3 år, inte på någon retinal toxicitet.

Pediatrisk population

En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie utfördes på 116 pediatriska patienter (17 i åldern månader, 36 i åldern år och 63 i åldern år) med hjärtinfarkt och dilaterad kardiomyopati (DCM) utöver optimal bakgrundsbehandling. 74 fick ivabradin (förhållande 2:1).

Startdosen var 0,02 mg/kg bid i åldersgruppen månader, 0,05 mg/kg bid i år och år <40 kg och 2,5 mg bid i år och ≥ 40 kg. Dosen anpassades beroende på det terapeutiska svaret med maximala doser på 0,2 mg/kg bid, 0,3 mg/kg bid respektive 15 mg bid. I denna studie administrerades ivabradin som oral flytande formulering eller tablett två gånger dagligen. Avsaknaden av farmakokinetisk skillnad mellan de 2 formuleringarna visades i en öppen randomiserad randomiserad cross-over-studie med två perioder på 24 vuxna friska frivilliga.

En minskning av hjärtfrekvensen med 20 %, utan bradykardi, uppnåddes av 69,9 % av patienterna i ivabradingruppen jämfört med 12,2 % i placebogruppen under titreringsperioden på 2 till 8 veckor (Odds ratio: E = 17,24, 95 % CI ).

De genomsnittliga ivabradindoserna som medgav att man uppnådde en HRR på 20 % var 0,13 ± 0,04 mg/kg bid, 0,10 ± 0,04 mg/kg bid och 4,1 ± 2,2 mg bid i ålderssubgrupperna år, år och <40 kg respektive år och ≥ 40 kg.

Den genomsnittliga LVEF ökade från 31,8 % till 45,3 % vid M012 i ivabradingruppen jämfört med 35,4 % till 42,3 % i placebogruppen. Det skedde en förbättring av NYHA-klass hos 37,7 % av ivabradinpatienterna jämfört med 25,0 % i placebogruppen. Dessa förbättringar var inte statistiskt signifikanta.

Säkerhetsprofilen, under ett år, liknade den som beskrivits hos vuxna CHF-patienter.

Långtidseffekterna av ivabradin på tillväxt, pubertet och allmän utveckling samt långtidseffekten av behandling med ivabradin i barndomen för att minska kardiovaskulär morbiditet och mortalitet har inte studerats.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har undantagit sig från skyldigheten att lämna in resultaten av studier med referensprodukten som innehåller ivabradin i alla undergrupper av den pediatriska populationen för behandling av angina pectoris.