Isabella lämnade inte Portugal förrän om åtta veckor. Hennes far hade förberett en flotta och en trousseau och den 19 oktober 1429, med en flottilj på cirka 20 fartyg, lämnade Isabella – åtföljd av nästan 2 000 portugiser – Portugal för alltid. Efter en elva veckor lång resa då flottan drabbades av stormar, vilket ledde till att flera fartyg och en stor del av brudutrustningen gick förlorade, nådde konvojen Sluys den 25 december 1429. Hertiginnan gick i land följande dag där hon och Filip firade sitt formella religiösa bröllop två veckor senare, den 7 januari 1430.
Med sin make och tillsammans med grevinnan av Namur, Jeanne de Harcourt, reste Isabella sedan genom de viktigaste territorierna i Bourgogne: Från Gent (16 januari) till Kortrijk (13 februari) till Lille, och sedan till Bryssel, Arras, Péronne-en-Mélantois, Mechelen och i mitten av mars Noyon, där Isabella, som nu var gravid, valde att vila under våren och åkte först när Jeanne d’Arc ledde ett fälttåg mot det närliggande Compiègne. Hon återvände sedan till Gent, där hon tog itu med ett potentiellt uppror från gillen.
Isabella var till en början oförberedd på den överdådiga stilen vid hovet i Bourgogne, som var en av de mest extravaganta i Europa. Den portugisiska infanten, som av den burgundiska ambassad som hade förhandlat fram hennes äktenskap beskrevs som en nunna när de träffades första gången, och som nu var klädd i lösa kläder och platta överdrag för att dölja sin graviditet, såg särskilt slätstruken ut vid sitt nya hov. Mer upprörande för Isabella var dock hennes makes beteende. Han hade överöst henne med gåvor när hon först anlände och ännu mer när hon blev gravid, men han klargjorde att han inte hade för avsikt att hålla sina löften om trohet och kyskhet. Han hade många kvinnor som sina älskare, varav de flesta bodde långt från hovet, och så många som 50 utomäktenskapliga barn.
Isabella födde sitt första barn den 30 december 1430 i Coudenberg i Bryssel, ett år efter sitt giftermål. Barnet, Antoine, som var sjukligt vid födseln, döptes den 16 januari 1431, och strax därefter lämnade båda föräldrarna staden för att sköta hertigliga ärenden. På hösten samma år var Isabella återigen gravid med deras andra son, Joseph; viktigare är att hon hade tillbringat en lång sammanhängande tid med sin make och visat sin intelligens och förmåga samt sitt engagemang för burgundisk självständighet. På grund av detta, när Karl VII av Frankrike började attackera Bourgogne i januari 1432, beordrade Filip – som lämnade Coudenburg för att försvara Dijon – att hon skulle representera honom under hans frånvaro. Antoine och Joseph dog båda 1432, men hertiginnan födde sedan den 10 november 1433 den blivande Karl den djärve.
Isabella var en förfinad och intelligent kvinna som gillade att vara omgiven av konstnärer och poeter. Hon var en generös beskyddare av konsten. Inom politiken hade hon ett stort inflytande på sin son, men ännu mer på sin make, som hon representerade vid flera diplomatiska konferenser och som hon regerade för när han var frånvarande. Framför allt förhandlade hon om många av de äktenskap som ingicks mellan medlemmarna av hennes hov, bland dem sonen Karls äktenskap med Katarina av Frankrike. Hon tog också särskild hänsyn till Maria av Gälder, som var med och skötte Katarina. Isabella hjälpte till att arrangera hennes äktenskap med Jakob II av Skottland, som skulle göra henne till drottning.