KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Den epidermala tillväxtfaktorreceptorn (EGFR) uttrycks på cellytan hos både normala och cancerceller och spelar en roll i processerna för celltillväxt och cellproliferation. Vissa aktiverande EGFR-mutationer (exon 19-deletion eller exon 21-punktmutation L858R) i NSCLC-celler har identifierats som bidragande till främjandet av tumörcellstillväxt, blockering av apoptos, ökad produktion av angiogena faktorer och underlättande av metastaseringsprocesser.

Gefitinib hämmar reversibelt kinasaktiviteten hos wild-typ och vissa aktiverande mutationer av EGFR, vilket förhindrar autofosforylering av tyrosinrester som är associerade med receptorn, och därmed hämmar ytterligare nedströms signalering och blockerar EGFR-beroende proliferation.

Gefitinibs bindningsaffinitet för EGFR exon 19-deletion eller exon 21-punktmutation L858R-mutationer är högre än dess affinitet för EGFR wild-typ. Gefitinib hämmar också IGF- och PDGF-medierad signalering vid kliniskt relevanta koncentrationer; hämning av andra tyrosinkinasreceptorer har inte karakteriserats fullt ut.

Farmakokinetik

Absorption och distribution

Den genomsnittliga orala biotillgängligheten av gefitinib är 60 %, med maximala plasmanivåer som inträffar 3-7 timmar efter dosering. Livsmedel förändrar inte gefitinibs biotillgänglighet i kliniskt betydelsefull omfattning. IRESSA kan administreras med eller utan mat. Gefitinib distribueras extensivt i hela kroppen med en genomsnittlig distributionsvolym vid steady state på 1400 L efter intravenös administrering. In vitro-bindning av gefitinib till humana plasmaproteiner (serumalbumin och α1-syra glykoprotein) är 90 %, oberoende av läkemedelskoncentrationer. Gefitinib är ett substrat för membrantransporten Pglykoprotein (P-gp), men det är osannolikt att det påverkar absorptionen av gefitinib eftersom P-gp är mättat vid högre koncentrationer.

Metabolism och eliminering

Gefitinib genomgår en omfattande levermetabolism hos människor, huvudsakligen av CYP3A4. Tre platser för biotransformation har identifierats: metabolism av N-propoxymorfolino-gruppen, demetylering av metoxysubstituenten på kinazolin och oxidativ defluorering av den halogenerade fenylgruppen. Fem metaboliter har identifierats fullständigt i fekala extrakt och den viktigaste aktiva komponenten var O-desmetylgefitinib som producerades genom CYP2D6-metabolism och utgjorde 14 % av dosen.

Åtta metaboliter identifierades i human plasma. Endast O-desmetylgefitinib har en exponering som är jämförbar med gefitinib. Även om denna metabolit har liknande EGFR-TK-aktivitet som gefitinib i det isolerade enzymassayet hade den endast 1/14 av gefitinibs potens i ett av de cellbaserade assayerna.

Gefitinib clearas främst av levern, med ett totalt plasmaclearance och en elimineringshalveringstid på 48 timmar efter intravenös administrering. Variabiliteten mellan försökspersoner (variationskoefficient) för AUC hos friska försökspersoner var 67 %. Daglig oral administrering av gefitinib till cancerpatienter resulterade i en tvåfaldig ackumulering jämfört med administrering av en enda dos. Steady state plasmakoncentrationer uppnås inom 10 dagar efter daglig dosering. Utsöndring av gefitinib och dess metaboliter sker huvudsakligen via feces (86 %), med renal eliminering som står för mindre än 4 % av den administrerade dosen.

Specifika populationer

Ålder, kön, kroppsvikt, etnicitet eller njurfunktion

Populationsfarmakokinetiska analyser tyder på att patientens ålder, kroppsvikt, etnicitet (inkluderade populationer) eller kreatininclearance (över 20 ml/min) inte har någon kliniskt betydelsefull effekt på den förutsagda steady state-dalgkoncentrationen av gefitinib. Populationsfarmakokinetiska analyser av studie 1 visade att kvinnor hade 27 % högre exponering än män; denna skillnad identifierades dock inte i analyserna av andra kliniska gefitinibstudier. Ingen dosjustering baserad på patientens kön rekommenderas.

Hepatisk nedsättning

Den systemiska exponeringen av gefitinib jämfördes mellan patienter med lätt, måttlig eller allvarlig leverfunktionsnedsättning på grund av cirros (enligt Child-Pugh-klassificering) och friska försökspersoner med normal leverfunktion (N=10/grupp). Den genomsnittliga systemiska exponeringen (AUC0-∞) ökade med 40 % hos patienter med lätt nedsatt funktion, 263 % hos patienter med måttligt nedsatt funktion och 166 % hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion. I en studie där 13 patienter med levermetastaser och måttligt nedsatt leverfunktion jämfördes med 14 patienter med levermetastaser och normal leverfunktion var den systemiska exponeringen av gefitinib likartad .

CYP2D6 Poor Metabolizer

CYP2D6 metaboliserar gefitinib till O-desmetylgefitinib in vitro. Hos friska CYP2D6-haltiga metaboliserare var O-desmetylgefitinibkoncentrationen inte mätbar och den genomsnittliga exponeringen för gefitinib var 2 gånger högre jämfört med de extensiva metaboliserarna. Denna ökning av exponeringen hos CYP2D6-farliga metaboliserare kan vara kliniskt viktig eftersom vissa biverkningar är relaterade till högre exponering av gefitinib. Ingen dosjustering rekommenderas hos patienter med en känd CYP2D6-genotyp för dåliga metaboliserare, men dessa patienter bör övervakas noga med avseende på biverkningar. Effekten av CYP2D6-hämmande läkemedel på gefitinibs farmakokinetik har inte utvärderats. Liknande försiktighetsåtgärder bör dock användas vid administrering av CYP2D6-hämmare med IRESSA på grund av möjligheten till ökad exponering hos dessa patienter.

En explorativ exponeringsresponsanalys visade en ökning av incidensen av interstitiell lungsjukdom (ILD) med en större än 2-faldig ökning av gefitinib-exponeringen .

Läkemedelsinteraktioner

Stark CYP3A4-inducerare

Genomgående administrering av rifampicin (600 mg QD i 16 dagar), en stark inducerare av CYP3A4, med gefitinib (500 mg engångsdos på dag 10 av gefitinib-administrationen) reducerade genomsnittlig AUC av gefitinib med 83 % .

CYP3A4-hämmare

Genomgående administrering av itrakonazol (200 mg QD i 12 dagar), en hämmare av CYP3A4, med gefitinib (250 mg singeldos på dag 4 av itrakonazoladministrationen) till friska manliga försökspersoner, ökade genomsnittlig gefitinib AUC med 80 % .

Läkemedel som påverkar magens pH

Genom administrering av höga doser ranitidin med natriumbikarbonat (för att hålla magens pH över pH 5,0) till friska försökspersoner minskade genomsnittlig gefitinib AUC med 47 % .

I studier av humana levermikrosomer hade gefitinib ingen hämmande effekt på CYP1A2-, CYP2C9- och CYP3A4-aktiviteterna vid koncentrationer som varierade från 2-5000 ng/ml. Vid den högsta studerade koncentrationen (5000 ng/ml) hämmade gefitinib CYP2C19 med 24 % och CYP2D6 med 43 %.

Exponeringen för metoprolol, ett substrat för CYP2D6, ökade med 30 % när det gavs på dag 15 av gefitinib-doseringen (500 mg dagligen i 28 dagar) hos patienter med solida tumörer.

Kliniska studier

Non-småcellig lungcancer (NSCLC)

Studie 1

Effektiviteten och säkerheten hos IRESSA för första linjens behandling av patienter med metastaserande NSCLC som innehåller EGFR exon 19-deletioner eller L858R-substitutionsmutationer påvisades i en öppen klinisk studie (studie 1), som var öppen, med en enda arm och som genomfördes i flera centra. Totalt 106 behandlingsnaiva patienter med metastaserande EGFR-mutationspositiv NSCLC fick IRESSA i en dos av 250 mg en gång dagligen tills sjukdomsprogression eller intolerabel toxicitet. Det viktigaste effektmåttet var objektiv svarsfrekvens (ORR) enligt RECIST v1.1 som utvärderades av både en Blinded Independent Central Review (BICR) och utredare. Svarstid (DOR) var ett ytterligare utfallsmått. För att komma i fråga krävdes att patienterna hade en deletion i EGFR exon 19 eller en L858R-, L861Q- eller G719X-substitutionsmutation och ingen T790M- eller S768I-mutation eller exon 20-insättning i tumörprover, vilket prospektivt fastställdes med hjälp av en test från en klinisk prövning. Tumörprover från 87 patienter testades retrospektivt med therascreen® EGFR RGQ PCR-kit.

Den studerade populationens egenskaper var: medianålder 65 år, ålder 75 år eller äldre (25 %), ålder under 65 år (49 %), vit (100 %), kvinna (71 %), aldrig rökare (64 %), WHO PS 0 (45 %), WHO PS 1 (48 %), WHO PS 2 (7 %) och histologi med adenokarcinom (97 %). Sextio patienter hade exon 19-deletioner (65 %), 29 patienter hade L858R-substitution (31 %), medan två patienter vardera hade tumörer som bar på L861Q- eller G719X-substitutionsmutationer.

Medianbehandlingstiden var 8,0 månader. Effektresultaten från studie 1 sammanfattas nedan.

Tabell 3 – Resultat av effekt i studie 1

.

Effektivitetsparameter	BICR1-bedömning (n=106)2	Bedömning av undersökare (n=106)
Objektiv svarsfrekvens3	50%	70%
(95 % CI)	(41, 59)	(61, 78)
	Complete Response Rate	0.9%	1.9%
delvis svarsfrekvens	49%	68%
	median svarstid (månader)	6.0	8,3
(95% CI)	(5,6, 11,1)	(7,6, 11.3)
1 BICR, Blinded Independent Central Review 2 17 patienter utan mållesion vid baslinjen som upptäcktes av BICR ansågs inte svara 3 Fastställd enligt RECIST v 1.1

Svarsfrekvensen var likartad hos de patienter vars tumörer hade EGFR exon 19-deletioner och exon 21 L858R substitutionsmutationer. Två partiella svar observerades hos båda patienter vars tumörer hade G719X-substitutionsmutation med en svarstid på minst 2,8 månader respektive 5,6 månader. En av två patienter vars tumörer hade L861Q-substitutionsmutation uppnådde också ett partiellt svar med en svarstid på minst 2,8 månader.

Studie 2

Resultaten i studie 1 stöddes av en explorativ analys av en delmängd av en randomiserad, multicenter, öppen studie (studie 2) som genomfördes hos patienter med metastaserande adenokarcinom histologi NSCLC som fick förstalinjebehandling. Patienterna randomiserades (1:1) till att få IRESSA 250 mg oralt en gång dagligen eller upp till 6 cykler med karboplatin/paclitaxel. Effektivitetsutfallet omfattade progressionsfri överlevnad (PFS) och objektiv svarsfrekvens (ORR) enligt bedömning av BICR.

Subpopulationen bestod av 186 av 1217 patienter (15 %) som bestämdes vara EGFR-positiva med samma test för klinisk prövning som användes i studie 1 och som hade radiografiska skanningar tillgängliga för en retrospektiv bedömning av BICR. I denna undergrupp fanns 88 IRESSA-behandlade patienter och 98 karboplatin/paclitaxel-behandlade patienter.

Demografiska och grundläggande egenskaper hos denna delmängd var en medianålder på 59 år, ålder 75 år eller äldre (7 %), ålder under 65 år (70 %), asiater (100 %), kvinnor (83 %), aldrig rökare (96 %), histologi med adenokarcinom (100 %) och PS 0-1 (94 %).

Behandlingslängden i median för de IRESSA-behandlade patienterna var 9,8 månader. Riskförhållandet för PFS gynnade de IRESSA-behandlade patienterna med en median PFS på 10,9 månader för de IRESSA-behandlade patienterna och 7,4 månader för de karboplatin/paclitaxel-behandlade patienterna enligt bedömning av BICR. Dessutom var den objektiva svarsfrekvensen 67 % (95 % KI: 56, 77) för IRESSA-behandlade patienter och 41 % (95 % KI: 31, 51) för karboplatin/paclitaxel-behandlade patienter baserat på BICR-bedömning. Medianvärdet för svarstiden var 9,6 månader för IRESSA-behandlade patienter och 5,5 månader för karboplatin/paclitaxel-behandlade patienter.