Cellytoreceptorer
Cellytoreceptorer, även kallade transmembranreceptorer, är membranförankrade (integrerade) proteiner på cellytan som binder till externa ligandmolekyler. Denna typ av receptor sträcker sig över plasmamembranet och utför signaltransduktion, där en extracellulär signal omvandlas till en intercellulär signal. Ligander som interagerar med receptorer på cellytan behöver inte komma in i den cell som de påverkar. Receptorer på cellytan kallas också cellspecifika proteiner eller markörer eftersom de är specifika för enskilda celltyper.
Eftersom receptorproteiner på cellytan är grundläggande för cellernas normala funktion borde det inte komma som någon överraskning att en funktionsstörning i något av dessa proteiner kan få allvarliga konsekvenser. Fel i proteinstrukturerna hos vissa receptormolekyler har visat sig spela en roll vid hypertoni (högt blodtryck), astma, hjärtsjukdomar och cancer.
Varje receptor på cellytan har tre huvudkomponenter: en yttre ligandbindande domän, en hydrofob membranöverbryggande region och en intracellulär domän inne i cellen. Den ligandbindande domänen kallas också den extracellulära domänen. Storleken och omfattningen av var och en av dessa domäner varierar kraftigt beroende på vilken typ av receptor det rör sig om. Receptorer på cellytan är inblandade i det mesta av signalgivningen i flercelliga organismer. Det finns tre allmänna kategorier av receptorer på cellytan: jonkanalbundna receptorer, G-proteinbundna receptorer och enzymbundna receptorer.
Ionkanalbundna receptorer binder en ligand och öppnar en kanal genom membranet som tillåter specifika joner att passera. För att bilda en kanal har denna typ av receptor på cellytan en omfattande membranöverskridande region. För att kunna interagera med de fosfolipidfettsyrestackar som utgör plasmamembranets centrum är många av aminosyrorna i det membranöverskridande området hydrofoba till sin natur. Omvänt är de aminosyror som kantar kanalens insida hydrofila för att möjliggöra passage av vatten eller joner. När en ligand binder till kanalens extracellulära region sker en konformationsförändring i proteinets struktur som gör att joner som natrium, kalcium, magnesium och väte kan passera (figur 9.5)
G-proteinbundna receptorer binder en ligand och aktiverar ett membranprotein som kallas G-protein. Det aktiverade G-proteinet interagerar sedan med antingen en jonkanal eller ett enzym i membranet (figur 9.6). Alla G-proteinbundna receptorer har sju transmembrandomäner, men varje receptor har sin egen specifika extracellulära domän och G-proteinbindningsställe.
Cellsignalering med hjälp av G-proteinbundna receptorer sker som en cyklisk serie av händelser. Innan liganden binder kan det inaktiva G-proteinet binda till en nyligen avslöjad plats på receptorn som är specifik för dess bindning. När G-proteinet binder till receptorn aktiverar den resulterande formförändringen G-proteinet, som frigör GDP och tar upp GTP. G-proteinets subenheter delar sig sedan i α-subenheten och βγ-subenheten. En eller båda av dessa G-proteinfragment kan som ett resultat av detta aktivera andra proteiner. Efter ett tag hydrolyseras GTP på den aktiva α-underenheten av G-proteinet till GDP och βγ-underenheten avaktiveras. Underenheterna återförenas för att bilda det inaktiva G-proteinet och cykeln börjar på nytt.
G-proteinbundna receptorer har studerats ingående och man har lärt sig mycket om deras roll för att upprätthålla hälsan. Bakterier som är patogena för människor kan frigöra gifter som avbryter specifika G-proteinlänkade receptorers funktion, vilket leder till sjukdomar som kikhosta, botulism och kolera. Vid kolera (figur 9.7) producerar till exempel den vattenburna bakterien Vibrio cholerae ett gift, choleragen, som binder sig till celler som kantar tunntarmen. Toxinet tar sig sedan in i dessa tarmceller, där det modifierar ett G-protein som styr öppnandet av en kloridkanal och gör att den förblir kontinuerligt aktiv, vilket resulterar i stora vätskeförluster från kroppen och potentiellt dödlig uttorkning som följd.
Enzymlänkade receptorer är receptorer på cellytan med intracellulära domäner som är associerade med ett enzym. I vissa fall är själva receptorns intracellulära domän ett enzym. Andra enzymkopplade receptorer har en liten intracellulär domän som interagerar direkt med ett enzym. De enzymkopplade receptorerna har normalt stora extracellulära och intracellulära domäner, men den membranöverbryggande regionen består av en enda alfa-helikal region i peptidsträngen. När en ligand binder till den extracellulära domänen överförs en signal genom membranet och aktiverar enzymet. Aktiveringen av enzymet sätter igång en kedja av händelser i cellen som så småningom leder till ett svar. Ett exempel på denna typ av enzymkopplad receptor är tyrosinkinasreceptorn (figur 9.8). Ett kinas är ett enzym som överför fosfatgrupper från ATP till ett annat protein. Tyrosinkinasreceptorn överför fosfatgrupper till tyrosinmolekyler (tyrosinrester). Först binder signalmolekyler till den extracellulära domänen hos två närliggande tyrosinkinasreceptorer. De två närliggande receptorerna binder sedan ihop sig, eller dimeriseras. Fosfater läggs sedan till tyrosinrester på receptorernas intracellulära domän (fosforylering). De fosforylerade resterna kan sedan överföra signalen till nästa budbärare i cytoplasman.
