Chronisk stress leder till för tidig immunosenescence och ökad inflammation

Immunosenescence kan påverkas avsevärt av psykologisk stress och relaterade stresshormoner. Det finns otroliga likheter mellan immunosenescens och stressrelaterade immunologiska förändringar. Faktum är att de flesta cellulära och molekylära förändringar som observeras under immunosenescens på samma sätt finns hos vuxna som utsätts för kronisk stress eller under långtidsbehandling med orala eller intravenösa glukokortikoider (GC) . Exempelvis har stressade vuxna uppvisat en betydande tymisk involution, nedsatt antal och funktion av T-celler, ökade naturliga mördarceller (NK) och neutrofiler, högre plasmaproinflammatoriska cytokiner, ökad oxidativ stress och förkortade telomerer jämfört med icke-stressade individer . Dessa förändringar har förknippats med ökad sjuklighet och dödlighet hos stressade personer. Flera åldersrelaterade patologier observeras faktiskt efter överdriven GC-exponering, inklusive muskelatrofi , osteoporos/hyperkalcemi , hyperglykemi/hyperlipidemi, ateroskleros, typ 2-diabetes och svår depression .

Vi har tidigare visat att ett strikt hälsosamt åldrande är förknippat med betydande psykologisk stress. I synnerhet konstaterades att strikt friska äldre personer är mer stressade, ängsliga och deprimerade än unga vuxna . Parallellt hade de en ökad kortisol : dehydroepiandrosteron (DHEA) kvot jämfört med unga vuxna. Försämrad DHEA-sekretion, tillsammans med en ökning av kortisol, resulterar i ökad exponering av lymfoceller för de skadliga effekterna av GC-aktivitet. Det finns faktiskt ett viktigt samspel mellan immun- och endokrina system, och ökade kortisol : DHEA-förhållanden visade sig korrelera med minskad T-cellsproliferation och försämrad cellulär känslighet för GC. DHEA har anti-GC-effekter som kan dämpa effekterna av inflammation och oxidativ stress. Av detta följer att förändrade neuroendokrina funktioner, särskilt de som är relaterade till aktivering av hypotalamus-hypofysen-binjureaxeln (HPA-axeln), kan ligga till grund för flera immunosenescensegenskaper.

I tidigare arbeten har man föreslagit möjliga kopplingar mellan endokrin senescens och immunosenescens, där åldersrelaterade ökningar av inflammatoriska cytokiner påverkar frisättningen av hormoner och, omvänt, hormonförändringar som är förknippade med åldrande påverkar cytokinnätverken . Det har länge varit känt att proinflammatoriska cytokiner lätt kan aktivera HPA-axeln vid infektion och efter cytokinadministration . Den systemiska produktionen av aktivt kortisol från inaktivt kortison, via ökat uttryck och aktivering av enzymet kortikosteroid 11-beta-dehydrogenas isoenzym 1 (11-β-HSD1) , påverkas också av inflammatoriska cytokiner. Andra studier har kopplat den åldersrelaterade minskningen av DHEA-produktionen till ökade serumnivåer av IL-6 . Det relativa GC-överskottet till följd av det ökade förhållandet kortisol : DHEA kan vara förknippat med de accelererande dragen av inflammatorisk åldrande. En fråga återstår dock att besvara: Hur kan sådana kraftfulla antiinflammatoriska hormoner (dvs. GC:er) främja inflammation? För det första skulle ökade GC-nivåer leda till ökat bukfett (vilket ses vid åldrande eller GC-behandling) och utveckling av metaboliskt syndrom. Adipocyter och infiltrerande makrofager utsöndrar olika adipokiner (t.ex. IL-6, IL-18, leptin och TNF-α) som når cirkulationen och därmed kan bidra till inflammation . För det andra skulle kroniskt ökade GC-nivåer göra immuncellerna mer motståndskraftiga mot steroider. Den åldersrelaterade förvärvade steroidresistensen skulle göra cellerna dåligt mottagliga för de antiinflammatoriska effekterna av endogena GC:er och därmed leda till mer perifer inflammation.

Den kroniska stressens överlagring av immunosenescens har viktiga skadliga konsekvenser för hälsan hos äldre människor. En av de vanligaste modellerna för kronisk stress under åldrandet är vård av en familjemedlem med demenssjukdom. Jämfört med personer som inte vårdar rapporterar personer som vårdar en make/maka med stroke eller demenssjukdom fler infektionssjukdomar , har sämre immunsvar mot influensavirus , uppvisar en långsam sårläkning , löper större risk att utveckla lindrig hypertoni och kan löpa större risk att drabbas av kranskärlssjukdom . Dessa viktiga kliniska förändringar är säkert inblandade i den allmänna ökningen av den relativa risken för dödlighet bland vårdgivare.

Kronisk stress under åldrandet leder till accelererad immunosenescens. En tidigare studie visade att IL-6 kan vara inblandat i ökad sjuklighet i vårdande befolkningar . I en longitudinell studie över 6 år observerade dessa författare att omsorgspersonalens genomsnittliga ökning av IL-6 var ungefär fyra gånger högre än icke omsorgspersonalens. Kronisk stress hos äldre har också förknippats med ytterligare ökningar av CRP-nivåerna i plasma. Miller et al. rapporterade nyligen ett ökat uttryck av NF-κB, en viktig proinflammatorisk transkriptionsfaktor, i celler hos familjemedlemmar som vårdar patienter med hjärntumörer . Vi har tidigare visat att äldre vårdare av demenspatienter hade minskad T-cellsproliferation i samband med ökade kortisolnivåer jämfört med icke-stressade äldre . Dessutom var lymfocyterna hos vårdgivare mer resistenta mot GCs jämfört med icke-vårdgivare. Sammantaget tyder dessa resultat på att kronisk stress accelererar inflammaging och leder till för tidigt åldrande egenskaper hos T-celler.

Ökad oxidativ stress har också förknippats med kronisk stress hos äldre. Även om oxi-inflammation har diskuterats här i samband med en åldersrelaterad nedgång av fysiologiska funktioner (inklusive immunsystemets) bör det noteras att äldre personer som förblir friska har liknande nivåer av oxidativ stress som unga vuxna , eller åtminstone jämförbara antioxidantförsvar . Det verkar därför som om livsstilsfaktorer som rökning, stillasittande och psykologisk stress har viktiga skadliga effekter på oxidationen . Flera studier har rapporterat om ökade oxidativa markörer i samband med antingen akut eller kronisk psykologisk stress hos människor . Det finns också bevis för ökad oxidativ stress och kortare telomerer hos patienter med svår depression och bipolär sjukdom . Intressant nog har humörstörningar och bipolär sjukdom karakteristiskt nog förknippats med kronisk låggradig inflammation, vilket antyds av ökade plasmanivåer av proinflammatoriska cytokiner och akutfasreaktanter (t.ex. CRP) . Major depression (eller depressionstillstånd) är ganska vanligt i äldre befolkningar och stressrelaterad oxidativ stress kan därför leda till accelererad cellsenescens och högre inflammationsgrad. De underliggande faktorerna som kopplar samman psykologisk stress, depression och oxidativ stress är fortfarande oklara men kan delvis förmedlas av ökningar i förhållandet kortisol : DHEA.