Hyperimmunoglobulinemia E syndrome (HIES)

HIES är en sällsynt immunbristsjukdom som kännetecknas av mycket höga IgE-nivåer i samband med atopisk dermatit och återkommande kutana och sinopulmonala infektioner.158,159 Jobs syndrom är en undergrupp till HIES. Atopisk dermatit ses hos 100 % av patienterna, vanligen inom de första 6 månaderna, och är av varierande svårighetsgrad. Drabbade individer uppvisar också ofta under den nyfödda eller infantila perioden pruritiska papulopustler, särskilt i ansiktet, som visar eosinofil follikulit eller eosinofil dermatit genom biopsi av den lesionella huden.160

Infektionerna börjar ofta under de tre första levnadsmånaderna. Kutan candidiasis kan också vara ett tidigt kliniskt kännetecken (83 %).159 Kutana S. aureus-infektioner kan ta formen av exkorierade, skorpiga plack, pustler, furunkler, celluliter, paronyxi, lymfkörtelinflammation eller abscesser, särskilt på nacken, hårbotten, periorbitala områden, axillerna och ljumskarna (fig. 3.31). Abscesserna är lätt erytematösa och ömma, men inte alls i den grad som förväntas för en normal person. Även om vissa patienter endast uppvisar kutana manifestationer161 har patienter med HIES vanligen återkommande bronkit och pneumonier med empyem, bronkiektasi och, hos 77 % av patienterna, pneumatocelbildning som följd. Pneumatokelerna tenderar att bestå och blir platsen för ytterligare infektioner med bakterier (pseudomonas) eller svampar (aspergillus, scedosporium). I sällsynta fall uppstår massiv hemoptys. Andra vanliga infektionsställen är öron, munslemhinnor, bihålor och ögon. Andra viscerala infektioner än lunginflammation är ovanliga.

Patienter med HIES utvecklar en progressiv grovhet i ansiktet,158 vilket troligen återspeglar både benavvikelser och återkommande abscesser i ansiktet. Osteopeni upptäcks vanligen och patienterna har en ökad risk för benfrakturer, ofta på grund av oupptäckta eller mindre trauman. Skolios förekommer hos 64 % av patienterna som är 16 år eller äldre, och hyperextensibilitet i lederna har rapporterats hos 70 % av patienterna. Tandvårdsavvikelser i samband med HIES-syndromet är bland annat retention av primära tänder, bristande eruption av sekundära tänder och fördröjd resorption av primära tänders rötter. Fokala hyperintensiteter i hjärnan och en ökad förekomst av lymfom är andra kännetecken.

Autosomalt recessivt HIES är mindre vanligt och skiljer sig från den dominanta formen genom förekomsten av ovanliga infektioner (mykobakterier och salmonella), virusinfektioner (mollusker, herpes), neurologiska förändringar (aneurysm och slaganfall) och en ökad risk för autoimmuna problem (anemi, trombocytopeni och vaskulit).162

Diagnosen av HIES baseras till stor del på kliniska fynd163 och förekomsten av mycket höga nivåer av IgE. Det finns inga specifika tester för att bekräfta diagnosen, förutom fyndet av HIES-relaterade mutationer (se nedan). Patienterna har markant förhöjda nivåer av polyklonalt IgE. Även om nivåer på >2000 IU/mL behövs för att överväga diagnosen hos äldre barn och vuxna, är de normala IgE-nivåerna hos spädbarn (0-50 IU/mL) betydligt lägre än hos äldre barn. En 10-faldig ökning av IgE-nivåerna över de normala nivåerna för ålder bör föranleda att man överväger HIES, även om dessa IgE-nivåer är vanligare vid atopisk dermatit utan HIES.164 Drabbade individer tenderar att ha IgE-antikroppar som är riktade mot S. aureus och candida. IgE-nivåerna har inget samband med det kliniska förloppet och kan minska till det normala hos drabbade vuxna. Cirka 93 % av patienterna har eosinofili i blodet och sputum.159 Onormal polymorfonukleär leukocyt- och monocytkemotaxi har noterats, men är intermittent och inte korrelerad med infektion. Cellmedierad immunitet (Th1-driven) är ofta också onormal och kan yttra sig i form av anergi vid hudtestning, förändrade reaktioner i blandade leukocytkulturer och försämrade blastogena reaktioner på specifika antigener, t.ex. Candida och stelkramp. Minskningen av minnes B-celler (CD27+) är markant minskad hos 80 % av patienterna, i motsats till individer med atopisk dermatit och höga nivåer av IgE.165

De flesta individer med HIES har en autosomal dominant form som beror på mutationer i genen som kodar för signaltransducer och aktivator av transkription 3 (STAT3).166,167 Det är dock inte alla patienter som har STAT3-mutationer, och ett andra lokus har kartlagts på kromosom 4q.163 De kliniska dragen hos HIES har tillskrivits abnormiteter i STAT3-signalering och utveckling av Th17-celler, vilket leder till otillräckligt uttryck av IL-17 och IL-22 (minskade antimikrobiella peptider och resulterande S. aureus- och candidainfektioner).168 Homozygota mutationer i tyrosinkinas 2, som aktiverar STAT3, eller i dedicator of cytokinesis (DOCK8), som reglerar aktincytoskelettet, har påträffats i autosomalt recessivt HIES;169,170 de ytterligare kliniska särdragen har tillskrivits ytterligare avvikelser i IL-12- och interferon α/β-cytokinproduktionen.

HIES-syndromet måste särskiljas från ett antal andra sjukdomar där IgE-nivåerna kan vara förhöjda. Vanligast är atopisk dermatit, som visar liknande inflammatoriska kutana drag och ofta mycket höga IgE-nivåer, särskilt om den är allvarlig;164 den samtidiga förekomsten av abscesser, grov facies, icke-kutana infektioner samt tand- och benavvikelser hos HIES kan möjliggöra differentiering. Wiskott-Aldrichs syndrom (se nedan) kan särskiljas genom trombocytopeni med kutana petechier och hemorragiska episoder. Eosinofili och förhöjda IgE-nivåer med dermatit kan också ses hos patienter med DiGeorge-syndromet, Omenn-syndromets typ av svår kombinerad immunbrist, graft-versus-host-sjukdom (GVHD) och selektiv IgA-brist.

Den huvudsakliga behandlingen av HIES är antistaphylococka-antibiotika, och patienterna behandlas vanligen profylaktiskt med trimetoprim-sulfametoxazol. När andra bakterie- eller svampinfektioner utvecklas måste infektionerna behandlas med lämpliga alternativa antibiotika. Rekombinant interferon-γ har visat inkonsekvent effekt. De kutana och pulmonella abscesserna kräver ofta incision och dränering. Pneumatokelerna bör avlägsnas kirurgiskt, särskilt om de har funnits i mer än 6 månader, för att förhindra mikrobiell superinfektion. Behandling av atopisk dermatit enligt ovan är också användbar för HIES; omalizumab har förbättrat den svåra dermatiken hos en recalcitrant patient med en relativt låg nivå av IgE.171

.