Den genetiska orsaken till immun trombocytopeni är oklar. Detta tillstånd uppstår när kroppens eget immunförsvar fungerar dåligt och angriper kroppens vävnader och organ (autoimmunitet). Normalt producerar immunförsvaret proteiner som kallas antikroppar, som fäster vid specifika främmande partiklar och bakterier och markerar dem för destruktion. Vid immun trombocytopeni förstör immunsystemet onormalt många blodplättar och tillverkar färre blodplättar än normalt. Personer med immun trombocytopeni producerar antikroppar som angriper normala trombocyter. Trombocyterna förstörs och elimineras från kroppen, vilket resulterar i en brist på dessa celler hos de drabbade personerna. Vissa av dessa antikroppar påverkar också de celler i benmärgen som producerar trombocyter (så kallade megakaryocyter), vilket leder till en minskad produktion av trombocyter, vilket ytterligare minskar antalet trombocyter i blodet.

Hos vissa personer med immun trombocytopeni kan de onormala immunreaktionerna sammanfalla med en infektion av vissa virus eller bakterier. Exponering för dessa främmande inkräktare kan trigga kroppen att bekämpa infektionen, men immunförsvaret angriper också felaktigt trombocyter.

Geniska variationer (polymorfismer) i några få gener har hittats hos vissa personer med immun trombocytopeni och kan öka risken för onormala immunreaktioner. Dessa genetiska förändringars bidrag till utvecklingen av immun trombocytopeni är dock oklart.

När tillståndet beror på riktad förstörelse av trombocyter av kroppens egna immunceller kallas det för primär immun trombocytopeni. Immun trombocytopeni efter bakterie- eller virusinfektion anses vara primär eftersom infektionen utlöser en trombocytspecifik immunreaktion, vanligtvis utan andra tecken eller symtom. Immun trombocytopeni kan dock vara ett kännetecken för andra immunsjukdomar, t.ex. vanlig variabel immunbrist, som uppstår när immunförsvaret har en nedsatt förmåga att skydda kroppen mot främmande inkräktare, eller andra autoimmuna sjukdomar, t.ex. systemisk lupus erythematosus. Immun trombocytopeni kan också förekomma vid andra blodsjukdomar, inklusive en form av cancer i den blodbildande vävnaden som kallas kronisk lymfatisk leukemi, och infektion med humant immunbristvirus (HIV). När immun trombocytopeni är ett inslag i andra sjukdomar kallas tillståndet för sekundär immun trombocytopeni.