Hemorragisk cystit är sällsynt när ifosfamid ges tillsammans med mesna. En vanlig och dosbegränsande biverkning är encefalopati (hjärndysfunktion). Den förekommer i någon form hos upp till 50 % av de personer som får medlet. Reaktionen medieras troligen av kloracetaldehyd, en av nedbrytningsprodukterna av ifosfamidmolekylen, som har kemiska egenskaper som liknar acetaldehyd och kloralhydrat. Symtomen på ifosfamidencefalopati kan variera från lindriga (koncentrationssvårigheter, trötthet), till måttliga (delirium, psykos), till allvarliga (icke-konvulsiv status epilepticus eller koma). Hos barn kan detta störa den neurologiska utvecklingen. Förutom hjärnan kan ifosfamid även påverka perifera nerver. Reaktionens svårighetsgrad kan klassificeras enligt antingen National Cancer Institute eller Meanwell-kriterierna (grad I-IV). Tidigare hjärnproblem och låga nivåer av albumin i blodet ökar sannolikheten för ifosfamidencefalopati. I de flesta fall försvinner reaktionen spontant inom 72 timmar. Om den utvecklas under en infusion av läkemedlet rekommenderas att avbryta infusionen. Den mest effektiva behandlingen av allvarlig (grad III-IV) encefalopati är en intravenös lösning av metylenblått, som verkar förkorta encefalopatiens varaktighet; den exakta verkningsmekanismen för metylenblått är oklar. I vissa fall kan metylenblått användas som profylax innan ytterligare doser ifosfamid administreras. Andra behandlingar inkluderar albumin och tiamin och dialys som en räddningsmodalitet.

Ifosfamid kan också orsaka en acidos med normalt anjongap, specifikt renal tubulär acidos typ 2.