Vitamin D-toxicitet, hyperkalcemi och hyperkalciuri

Hypervitaminos D uppträder när extremt stora doser D-vitamin administreras oralt, eller i samband med stora lokala doser på inflammerad hud, eller via ökad endogen produktion i flera sjukdomstillstånd (sarkoidos, etc.). Toxicitet från administrering av kalcitriol är mycket troligare eftersom detta skulle kringgå kroppens skyddsmekanismer där hyperkalcemi skulle stänga av PTH-sekretionen och hämma renal CYP27B1-aktivitet. D-vitamintoxicitet kännetecknas av olika kliniska manifestationer av hyperkalcemi, hyperkalciuri, ektopiska förkalkningar, hyperfosfatemi, njursten, polyuri och polydipsi, hypertoni, anorexi, illamående, kräkningar och förstoppning. Överdriven solexponering orsakar inte symtomatisk hyperkalcemi, på grund av fotodegradering av previtamin D3 till inaktiva steroler (tachysterol och lumisterol) i huden, samt den skyddande effekten av melaninproduktionen i den bestrålade huden, som fungerar som ett naturligt solskydd. Toxiska doser av D-vitamin har inte fastställts för alla åldersgrupper. Även om D-vitamintoxicitet i allmänhet uppstår vid administrering av dagliga doser som överstiger 10 000 IU/dag (250 μg/dag), konstaterades den ökade förekomsten av nefrokalcinos med mycket lägre doser av vitamin D3 (400-1000 IU/dag, 10-25 μg/dag) i den kliniska WHI-studien när de gavs tillsammans med kalciumtillskott . Toxicitetsövervakning rekommenderas därför vid kronisk administrering av D-vitamindoser över 50 μg/dag (2000 IE/dag) eller lägre doser tillsammans med kalciumtillskott. Vitamin D2 och D3 orsakar mer långvarig toxicitet än 25(OH)D eller 1,25(OH)D på grund av ökad lipidlöslighet, vilket resulterar i potentiell långvarig toxicitet upp till 18 månader .

Extrarenalt 1α-hydroxylas spelar en nyckelroll i vissa hyperkalcemiska tillstånd. Bevis på den kliniska betydelsen av extrarenal produktion av 1,25(OH)2D gavs först genom studier på en anefri patient med sarkoidos som utvecklade hyperkalcemi . Medan renalt 1α-hydroxylas är under återkopplingskontroll av kalcium, parathormon, FGF23 och fosfat men inte av steroider, visar extrarenalt 1α-hydroxylas från makrofager ökad känslighet för kortikosteroider, men reagerar inte på den reglerande effekten av PTH eller fosfat . I en modell som föreslagits av Hewison och Adams skulle den makrofag som saknar 24-hydroxylas undkomma en annan negativ återkopplingsmekanism som shuntar 1,25(OH)2D mot inaktiva metaboliter . Hyperkalcemi kan förväntas förekomma hos 7-24 % av patienterna med sarkoidos . Odlade pulmonella alveolära makrofager från patienter med diffus pulmonell sarkoidos har visat sig kunna producera 1,25(OH)2D i överskott, jämfört med makrofager från patienter med mindre allvarlig sjukdom . Förutom sarkoidos har andra granulomatösa sjukdomar förknippats med hyperkalcemi och förhöjda 1,25(OH)2D-nivåer, däribland tuberkulos, lepra, silikoninducerad granulomatos samt spridd candidiasis och andra svampiga granulomatösa sjukdomar som koccidiomykos . Både Hodgkin- och non-Hodgkin-lymfom har förknippats med förhöjda 1,25(OH)2D-nivåer . Studier tyder dock på att lymfomcellen i sig kanske inte är ansvarig för den 1α-hydroxylasaktivitet som finns hos lymfompatienter, utan att det snarare är de associerade makrofagerna som producerar 1,25(OH)2D .

Förhöjda 1,25(OH)2D-nivåer observeras under graviditet och vid östrogenbehandling . DBP stimuleras av östrogener och både de totala och fria 1,25(OH)2D-nivåerna är förhöjda under graviditet och östrogenbehandling. Endast det fria hormonet anses vara aktivt . Det förhöjda 1,25(OH)2D kan öka den tarmabsorption av kalcium som sker under graviditeten och som är nödvändig för att förse det framväxande fosterskelettet med kalcium. Metabolismen av D-vitamin under graviditet har granskats .

Idiopatisk hyperkalciuri, den vanligaste formen av njurstenssjukdom, kännetecknas av hyperabsorption av kalcium, hyperkalciuri och normala eller förhöjda 1,25(OH)2D-nivåer . Hyperkalciuri hos råttor som bildar genetiska hyperkalciuriska stenar (GHS) har studerats som en modell för hyperabsorberande förhållanden för kalcium i tarmen hos människor. GHS-råttor med normala serumnivåer av 1,25(OH)2D är hyperabsorberande och har ett större antal VDR än normalt i tarm, njurar och ben. Uppregleringen av VDR är förknippad med nedreglering av genprodukten Snail och vice versa i normal och malign tjocktarmsvävnad . Dessa resultat ger belägg för att en förhöjd VDR hos GHS-råttor sannolikt uppstår på grund av avrepressering till följd av minskad Snail-bindning till VDR-promotorn och hyperacetylering av histon H(3) . GHS-råttor reagerar på blygsamma doser av 1,25(OH)2D3 genom att uppreglera VDR-genuttrycket, vilket tyder på att GHS-råttor kan vara mottagliga för små fluktuationer i serum 1,25(OH)2D3, vilket kan förstärka 1,25(OH)2D3:s verkan på kalciummetabolismen på ett patologiskt sätt och på så sätt bidra till hyperkalciuri och stenbildning . Hur mycket denna process liknar njurstenssjukdom hos människor är ännu inte klarlagt.