Klorid är den vanligaste anjonen i den extracellulära vätskan (ECF). Hyperkloremi definieras som en ökning av kloridkoncentrationen i plasmavattnet. Hyperkloremi och ett relativt överskott av klorid i kroppen har kopplats till utvecklingen av minskat njurblodflöde,1,2 ökat interstitiellt ödem, bland annat i njurarna och mag-tarmsystemet,3 överdriven sjuklighet och dödlighet hos kritiskt sjuka patienter,4,5 och minskad överlevnad och återhämtning hos patienter med akut njurskada.6 I likhet med natrium och andra kemikalier i ECF-avdelningen är kloridkoncentrationen reglerad. Det organ som ansvarar för att upprätthålla kloridbalansen i kroppen är njurarna. Den här artikeln går igenom njurens hantering av klorid och kliniska situationer där hyperkloremi kan uppstå.

Renal hantering av klorid

Kloridnivån i plasma regleras av njurarna. Njuren filtrerar fritt klorid genom basalmembranen i glomeruli. Mängden klorid som utsöndras i urinen bestäms av den klorid som filtreras av glomeruli och av en rad transportprocesser som sker längs nefronet. Under normala omständigheter absorberas över 60 % av den filtrerade kloriden längs den proximala tubuli. I den tidiga proximala tubuli absorberas natrium tillsammans med en proportionell mängd vatten så att natriumkoncentrationen inte förändras. Däremot absorberas bikarbonat och andra icke-kloridanjoner snabbt tillsammans med natrium och avlägsnas från filtratet7 (fig. 1A). När natrium och icke-kloridanjoner absorberas i de tidiga proximala tubulussegmenten (S1 och S2) ökar kloridkoncentrationen i den proximala tubulans lumen. När tubvätskan når det sista segmentet av proximala tubuli (S3) är kloridkoncentrationen hög i förhållande till plasmakoncentrationen, vilket gör att klorid kan absorberas passivt längs koncentrationsgradienten (fig. 1B). (B) Den höga kloridkoncentrationen i lumen gynnar också transcellulär och paracellulär transport. De intercellulära korsningarna i den senare proximala tubuli blir mer permeabla för klorid vilket underlättar den paracellulära transporten. Även när bikarbonatkoncentrationen sjunker i lumen fortsätter Na+-H+-utbytet att spela en roll för NaCl-reabsorptionen. Transcellulär natriumkloridabsorption kan ske genom att Na+-H+-utbytet kopplas samman med utbytet av klorid-organiska anjoner (format, oxalat). Den organiska syran (myrsyra eller oxalsyra) återvinns i cellerna.

I den tidiga delen av den proximala tubulären sker kloridabsorptionen också via apikala klorid-anjon- (format, oxalat, bas) utbytare och det lämnar cellen via basolaterala membrantransportörer8 (fig. 1B). Vid hyperchloremisk metabolisk acidos på grund av HCl- eller ammoniumkloridbelastning minskar kloridreabsorptionen i den proximala tubuli, delvis på grund av minskningen av organiska anjontransportörer som underlättar natriumkloridtransporten9 samt minskningen av lumen-till-peritubulära gradienten för klorid.

Den tjocka uppåtgående lemmen i Henleslingens slinga (TALH) är en viktig plats för kloridreabsorption.10 På denna plats transporteras natrium, kalium och klorid samtidigt via en natrium-kalium-2 klorid-kotransportör (NKCC2) (fig. 2). Klorid kommer in i TALH-cellen och lämnar dess basolaterala aspekt genom en elektrogen kloridkanal eller via den elektroneutrala kaliumkloridko-transportören. Kloridrörelsen genom den basolaterala kloridkanalen (CLC-NKB) bidrar till att skapa en positiv (lumen) till negativ (basolateral) potentialgradient i transepitelet. Den positiva intracellulära potential som skulle genereras av kloridens rörelse ut ur cellen balanseras av det basolaterala elektrogena Na+-K+ ATPaset som transporterar natrium ut ur cellen i utbyte mot kalium in i cellen i ett 3-2-förhållande. ROMK-kaliumkanaler på det apikala TALH-cellmembranet bidrar till den positiva lumenpotentialen (den negativa intracellulära potentialen) genom den ledande rörelsen av kaliumjoner från cellen till lumen. Den övergripande effekten är att klorid, natrium och kalium kommer in i cellen via NKCC2, och för det mesta lämnar klorid cellen via den basolaterala ClC-NKB-kloridkanalen, natrium lämnar cellen via Na+-K+ ATPaset och kalium återförs tillbaka till lumen via ROMK-kanalen eller lämnar cellen basolateralt via KCl-kotransportören. Den täta kopplingen mellan natrium- och kloridtransport i TALH understryks av en av varianterna av Bartters syndrom där defekter i basolaterala kloridkanaler stör natriumkloridreabsorptionen och efterliknar den njurdefekt som observeras med onormala NKCC2-proteiner. Även om andra transportörer på den peritubulära sidan av TAL-cellen, t.ex. KCl-kotransportören, transporterar klorid på ett natriumoberoende sätt, är det mesta av det klorid som absorberas av TALH kopplat till natriumreabsorption. Därför kommer faktorer som ökar natriumreabsorptionen i detta segment också att öka kloridreabsorptionen.

Figur 2.

Den tjocka uppstigande delen av Henle-loopen absorberar klorid via den apikala Na+-K+-2Cl-kotransporten (NKCC2) och klorid lämnar cellen via en basolateral kloridkanal och genom K+-Cl-kotransport. Återvinning av K+ till lumen och basolateralt ledande Cl-utgång via CLC-Kb bidrar till den positiva till negativa lumen- till basolaterala transepitelgradienten. Intracellulärt klorid kan reglera NKCC2-transporten genom ett kloridkännande WNK-kinas (WNK) som kan aktivera STE20/SPS1-relaterat prolin/alaninrikt kinas (SPAK) och NKCC2 när det intracellulära Cl-värdet är lågt. Å andra sidan, när klorid ackumuleras i cellen på grund av defekter i den basolaterala kloridkanalens utgångsväg, blockeras NKCC2-transporten. När NKCC2 stimuleras, till exempel av antidiuretiskt hormon, ökar kloridinträdet, men den basolaterala Cl-konduktansen ökar också.

(0,11MB).

I den distala konvoluterade tubuli transporteras natrium och klorid från lumen in i cellen med hjälp av en natrium-klorid-kotransportör (NCC)11 (fig. 3). Drivkraften för förflyttning av klorid från lumen in i cellerna kommer från den natriumgradient från lumen till cell som genereras av det basolaterala Na+-K+ ATPaset som pumpar ut natrium ur cellen och därmed upprätthåller låga intracellulära natriumkoncentrationer. Ytterligare reglering av NCC och NKCC kan ske genom WNK-kinaser, som kan fungera som kloridsensorer12 och som kan reglera dessa transportörer genom att ändra trafikeringen eller deras fosforyleringstillstånd.13 I senare delar av den distala konvoluterade tubulären kan en negativ lumenpotential som genereras av natriumrörelser genom den apikala epiteliala natriumkanalen (ENaC) också fungera som drivkraft för passiv kloridreabsorption. Segmenten i den distala konvoluterade tubuli uppvisar således en direkt koppling av natrium- och kloridtransporten via NCC och en indirekt koppling av transporten via passiv rörelse nerför en elektrokemisk gradient.

Fig. 3.

I den distala konvoluterade tubuli tas natrium och klorid i lumen upp i cellen via en Na+-Cl-kotransporter (NCC). Transporten via NCC drivs av ett lågt intracellulärt natrium som främst genereras av det basolaterala Na+-K+ ATPaset. WNK1-kinaset kan fungera som en kloridsensor för att blockera hämning av NCC av WNK4-kinaset.

(0,08MB).

Kollektorkanalen spelar en viktig roll när det gäller att bestämma kloridhalten i den slutliga urinen. Kloridreabsorptionen i denna del av nefronet bidrar till att bevara klorid som svar på ett lågt kloridintag och kan bidra till de hypertensiva effekterna av en diet med hög natriumkloridhalt. Det mesta av det natrium som återabsorberas i kollektorkanalen sker i huvudcellerna via aldosteronreglerade apikala epiteliala natriumkanaler. Kloridreabsorptionen i samlingsröret kan ske via paracellulär kloridabsorption som drivs av den negativa transepitelialpotentialen i lumen som genereras av natriumflödet från lumen till cell genom ENaC (fig. 4A). Dessutom kan klorid transporteras via pendrin, en klorid-bikarbonat-växlare, i interkalerade celler av B-typ och icke-A- och icke-B-typ, där klorid rör sig från lumen till cell medan bikarbonat utsöndras i lumen (fig. 4B). Förhållandet mellan olika natrium- och kloridtransportprocesser i denna del av nefron illustrerades i en nyligen publicerad artikel av Vallet och kollegor.14 Författarna utförde ett antal fysiologiska manövrer för att fastställa deras effekter på ENaC- och pendrinproteinnivåerna i njuren. Långvarig NaCl-belastning minskade signifikant pendrinproteinnivåerna samtidigt som det fanns en minskning av den ”aktiva” ENaC-γ-subenheten och en ökad β-subenhet. En dissociation mellan natrium- och kloridtransport observerades, men vid hämning av natriumklorid-kotransportören med hydroklortiazid sjönk pendrinnivåerna men ENaC-nivåerna ökade. NaCl-begränsning ökade pendrin-uttrycket.15 En ökad luminal bikarbonatkoncentration som skulle skapas av pendrin-medierad bikarbonatutsöndring påverkar natriumreabsorptionen genom att öka aktiviteten hos ENaC nedströms.16 Natriumkloridtransporten genom interkalerade celler kan också ökas av närvaron av en thiazidkänslig apikal natriumberoende klorid-bikarbonat-utbytare (NDCBE, Slc4A8) som transporterar 1 natrium- och 2 bikarbonatjoner från lumen in i cellen i utbyte mot 1 kloridjon som lämnar cellen. Om NDCBE-transporten är kopplad till pendrinmedierat klorid-bikarbonatutbyte kan de två transportörerna tillsammans resultera i en nettoresorption av natriumklorid från lumen, eftersom bikarbonatet cirkulerar in och ut ur cellen medan natrium och klorid kommer in i cellen17 (fig. 4B). Faktorer som förändrar förhållandet mellan mängderna eller aktiviteterna hos dessa två anjonbytare kan avgöra nettoeffekten på bikarbonatutsöndringen och kloridreabsorptionen. En annan transportör som kan vara inblandad i utsöndringen av för mycket klorid i kroppen är transportören Slc26A9 som kan fungera som en kloridkanal i de medullära delarna av samlingsledaren.18 Den kan modifiera effekten av kloridbelastning genom att öka kloridutsöndringen under förhållanden med kloridöverskott. Knockout av denna gen resulterar i en predisposition för hypertoni. Möss med brist på detta protein utvecklar hypertoni när de utsätts för en hög natriumkloridbelastning.18 Även om Slc26a9-transportören tycks spela en viktig roll i hanteringen av stora natriumkloridbelastningar är regleringen av den nativa transportörens aktivitet som svar på varierande natriumkloridbelastningar fortfarande okänd.

Figur 4.

(A) Klorid kan utsöndras eller återabsorberas i collecting duct. En del av kloridabsorptionen drivs av en negativ potential i lumen och paracellulär rörelse. (B) Transcellulär reabsorption av klorid kan också ske genom koppling av den apikala Pendrin klorid-bikarbonatväxlaren till den SLCA48 natriumberoende klorid-2 bikarbonatväxlaren (NDCBE). Två cykler av Pendrin skulle resultera i att två klorider kommer in i cellen i utbyte mot två bikarbonat, medan NDCBE skulle transportera ett natrium och två bikarbonat i utbyte mot ett klorid ut. Nettoresultatet blir att 1 natrium och 1 klorid transporteras in i cellen. Skillnader i de apikala Pendrin- och NDCBE-aktiviteterna skulle kunna avgöra om Cl-utsöndring eller absorption dominerar.

(0,21MB).

Kloridkoncentration och hyperkloremi

Serumkloridnivån mäts vanligen som en koncentration av klorid i en volym serum. Den biologiskt aktiva kloridkoncentrationen är koncentrationen av fri klorid i plasmavattnet. Klorid mäts oftast med hjälp av en silverkloridelektrod antingen i ett direkt eller utspätt serumprov.19 Automatiserade metoder som finns i många laboratorier innebär att serumprovet späds ut med reagens så att provets volym antas ha en normal vattenhalt och uppskattningar görs baserat på antagandet av en normal utspädningsfaktor. När de fasta komponenterna i serum är mycket höga, vilket kan förekomma vid hypertriglyceridemi och multipelt myelom, kan pseudohypokloremi uppstå. Pseudohyperkloremi kan också ses vid bromid- eller jodidförgiftning. Interaktionen mellan bromid eller jodid och silverkloridelektroden genererar en större spänningsändring än vad klorid gör, vilket ger intryck av att det finns för mycket klorid i blodet.20,21

Causer till äkta hyperkloremiHyperkloremi på grund av vattenförlust

Hyperkloremi kan uppstå på grund av ett antal mekanismer (tabell 1). Vattenförlust som överstiger kloridförlusten kan höja kloridkoncentrationen.22 Vid dehydrering är njurarnas reaktion att spara vatten och sänka urinproduktionen. Eftersom det också kan finnas en komponent av volymdepletion vid allvarligare grader av dehydrering, sker bevarandet av såväl klorid som natrium via ökad reabsorption av klorid och andra lösningsmedel i proximala tubuli och minskad tillförsel av klorid och natrium till mer distala nefronsegment. Den ökade proximala tubulära reabsorptionen av tubulär vätska och dess innehåll kommer inte nödvändigtvis att ändra kloridkoncentrationen eftersom absorptionen av vätska sker isotoniskt. Behandlingen av vattenbrist är en klok administrering av elektrolytfritt vatten som minskar både natrium- och kloridkoncentrationen.