Hyperhomocysteinemia Model: Primär vaskulär patologi-mikroblödning

Hyperhomocysteinemi (HHcy) är erkänd som en oberoende riskfaktor för kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar (Sudduth et al., 2013; Troen et al., 2008; Bostom et al., 1999), liksom Alzheimers sjukdom (Oulhaj et al., 2010; Hooshmand et al., 2013). Enbart förhöjda nivåer av plasmahomocystein inducerar kognitiva brister i både mus- och råttmodeller (Sudduth et al., 2013; Troen et al., 2008; Troen, 2005; Jadavji et al., 2012). HHcy kan uppnås genetiskt eller genom kostförändring. Genetiskt leder deletion av generna för cystathionin-beta-syntas (CBS) eller metylentetrahydrofolatreduktas (MTHFR) till HHcy (Jadavji et al., 2012; Lentz et al., 2000; Mikael et al., 2009). HHcy kategoriseras som mild (12-30 μmol/L), måttlig (30-100 μmol/L) eller svår (>100 μmol/L) (Ernest et al., 2005). Hos möss kan HHcy induceras genom att ge en diet med brist på vitamin B6, B12 och B9 kompletterad med metionin i 14 veckor till 6 månader. Denna diet gör att den 1-koliga metaboliska vägen producerar HHcy med minimal nedbrytning till cystein. Möss vid 6-12 månaders ålder uppvisar signifikanta förhöjningar av plasmahomocysteinnivåerna hos både vildtyp (WT) och APP/presenilin (PS1)-möss när de utfodras med denna diet (Sudduth et al., 2013, 2014). Dessutom leder deletion av MTHFR-genen eller CBS-genen till HHcy hos möss (Lentz et al., 2000; Chen et al., 2001; Devlin et al., 2004). Slutligen kan kosttillskott av Hcy till möss leda till mild HHcy (Thampi et al., 2008).

Sudduth et al. (2014) fann hos APP/PS1-möss med måttlig HHcy att HHcy inte påverkade nivåerna av amyloidbeta (Aβ), men att avlagring av amyloid var mer förknippad med vaskulaturen. I frontalcortex och hippocampus fanns det en 50-60 % minskning av parenkymal amyloid och mer än dubbelt så mycket CAA i HHcy APP/PS1-möss jämfört med kontroll APP/PS1-möss. Vidare verkade det finnas en additiv effekt av HHcy hos APP/PS1-mössen på de beteendemässiga bristerna i den radiella vattenlabyrinten. Andra studier har också visat i musmodeller att HHcy inte förändrar Aβ-nivåerna nämnvärt (Bernardo et al., 2007; Zhuo och Pratico, 2010). Viktigt är att dessa fynd tycks kunna översättas till människans tillstånd, där förhöjda homocysteinnivåer i plasma förknippades med ökad hippocampusatrofi oberoende av amyloidbördan i hjärnan (Choe et al., 2014).

Den eller de underliggande mekanismerna genom vilka HHcy resulterar i cerebrovaskulär patologi och kognitiv försämring är fortfarande dåligt förstådda vid tidpunkten för skrivandet av detta kapitel; studier pågår dock. Ett primärt fokus är oxidativ stress och inflammatoriska reaktioner. Möss med måttlig HHcy uppvisar ett betydande proinflammatoriskt svar i hjärnan, vilket framgår av uttryck av cytokiner som interleukin (IL) 1β, tumörnekrosfaktor (TNF) α och IL-6 (Sudduth et al., 2013). När HHcy inducerades hos APP/PS1-möss tycktes dessutom det neuroinflammatoriska tillståndet växla från ett sårreparation/antiinflammatoriskt tillstånd till ett proinflammatoriskt tillstånd (Sudduth et al, 2014), vilket tyder på att HHcy är ett potent inflammatoriskt stimulus.

MMP9 är en kritisk mediator för hemorragisk omvandling efter en ischemisk händelse i hjärnan, WML-bildning och nedbrytning av BBB vid VCID (Klein och Bischoff, 2011; Candelario-Jalil et al., 2011). MMP9 regleras också av proinflammatoriska cytokiner IL-1b och TNFα (Klein och Bischoff, 2011; Loesch et al., 2010; Chakrabarti et al., 2006). MMP9 reglerar i sin tur de aktiva formerna av dessa cytokiner. Ökat uttryck och ökad aktivitet av MMP9-systemet var förknippat med hjärnblödning till följd av CAA (Sudduth et al., 2014; Lee et al., 2005; Hernandez-Guillamon et al., 2012; Zhao et al., 2015).

Hallacoglu et al. (2011) utvecklade en icke-invasiv metod för nära-infraröd spektroskopi för att erhålla kvantitativa, dynamiska mätningar av den absoluta hemoglobinkoncentrationen i hjärnan och syremättnaden. Denna metod kan bidra till att fastställa omfattningen av mikrovaskulär dysfunktion vid VCID. Råttor som utfodrades med en diet som endast innehöll folatbrist uppvisade signifikant lägre utgångsvärden för oxyhemoglobin, total hemoglobinkoncentration och syremättnad av hemoglobin. Därför är mikrovaskulär abnormitet och minskad syretillförsel en potentiell mekanism för kognitiv försämring i HHcy.