Hyperekplexi kan orsakas av en rad olika gener som kodar för både pre- och postsynaptiska proteiner. De symtom som uppvisas, liksom formerna för ärftlighet, varierar beroende på vilken gen som drabbas.
GLRA1Edit
Den första genen som slutgiltigt kopplades till hyperekplexi var GLRA1. GLRA1-genen kodar för glycinreceptorns alfa-1-underenhet, som tillsammans med glycinreceptorns beta-underenhet bildar synaptiska glycinreceptorer. Inhibitoriska glycinreceptorer är ligandstyrda kloridkanaler som underlättar snabba reaktioner i hjärnstammen och ryggmärgen. Homomeriska glycinreceptorer som uteslutande består av alfa-1-underenheter uppvisar normal elektrofysiologi för jonkanaler men är inte avskilda vid den synaptiska korsningen. Naturliga glycinreceptorer antas därför vara heteromerer av alfa-1- och beta-underenheterna, antingen i förhållandet 3:2 eller 2:3.
I dessa heteromerer antas alfa-1-underenheterna binda glycin och genomgå en konformationsförändring, vilket inducerar en konformationsförändring i pentamern, vilket leder till att jonkanalen öppnas. Även om autosomalt dominant arv ursprungligen rapporterades finns det minst lika många fall beskrivna med autosomalt recessivt arv. Hittills är den allmänna regeln att mutationer som orsakar strukturellt normala proteiner som inte kan binda glycin eller som inte kan genomgå en nödvändig konformationsförändring på ett korrekt sätt kommer att resultera i en dominant form av sjukdomen, medan mutationer som resulterar i trunkerade eller vilt missbildade subenheter som inte kan integreras i ett receptorprotein kommer att resultera i en recessiv form.
GLRBEdit
Genenens GLRB kodar för beta-subenheten av glycinreceptorn. Homomeriska glycinreceptorer som består av beta-underenheter öppnas inte som svar på glycinstimulering, men beta-underenheten är dock nödvändig för korrekt receptorlokalisering genom sina interaktioner med gephyrin, vilket resulterar i receptorkluster vid den synaptiska klyftan. Som sådan visar defekter inom GLRB-genen autosomalt recessivt arv.
SLC6A5Edit
SLC6A5-genen kodar för GlyT2-transportören, en neuronal pre-synaptisk transportör för återupptag av glycin. I jämförelse med GlyT1-transportören, som främst finns i gliaceller, bidrar GlyT2 till att upprätthålla en hög koncentration av glycin i axonterminalen hos glycinergiska neuroner. Mutationer i SLC6A5-genen har associerats med hyperekplexi på ett autosomalt recessivt sätt. Defekter i denna gen antas antingen påverka transportörens införlivande i cellmembranet eller dess affinitet för de molekyler den transporterar: natriumjoner, kloridjoner och glycin. Alla dessa åtgärder skulle drastiskt minska den presynaptiska cellens förmåga att producera de höga vesikulära koncentrationer av glycin som är nödvändiga för en korrekt glycinneurotransmission. GPHN och ARHGEF9 ingår ofta i listor över genetiska orsaker till hyperekplexi – men i själva verket ger de upphov till en mycket mer komplex fenotyp som skiljer sig mycket från klassisk hyperekplexi. Därför anses de inte längre vara orsaksgener.
GPHNEdit
Gephyrin, ett integrerat membranprotein som tros samordna glycinreceptorer, kodas av genen GPHN. En heterozygot mutation i denna gen har identifierats i ett sporadiskt fall av hyperekplexi, även om experimentella data inte är entydiga om huruvida mutationen är patogen. Gephyrin är viktigt för glycinreceptorns klusterbildning vid synaptiska korsningar genom att det binder både glycinreceptorns beta-underenhet och interna cellulära mikrotubulstrukturer. Gephyrin bidrar också till klusterbildning av GABA-receptorer vid synapser och till syntesen av molybdenkofaktorn. På grund av dess multifunktionella natur antas den inte vara en vanlig genetisk källa till hyperekplexi.
ARHGEF9Edit
En defekt i genen som kodar för collybistin (ARHGEF9) har visat sig orsaka hyperekplexi i samverkan med epilepsi. Eftersom ARHGEF9-genen finns på X-kromosomen uppvisar denna gen X-bunden recessiv ärftlighet. Collybistinproteinet är ansvarigt för korrekt gephyrinriktning, vilket är avgörande för korrekt lokalisering av glycin- och GABA-receptorer. Brister i collybistins funktion skulle resultera i en artificiell brist på glycin- och GABA-receptorer vid den synaptiska klyftan.