Introduktion
Systemisk lupus erythematosus (SLE) är en multisystemisk autoimmun sjukdom av okänt ursprung med ett växlande och avtagande förlopp och en betydande dödlighet. Syftet med denna artikel är att ge en översikt över SLE samt rekommendationer om diagnos och terapeutiska koncept. I sjukdomens första skede kulminerar kombinationen av genetiska faktorer, könsfaktorer och miljöfaktorer i bildandet av autoantikroppar flera år innan symtom uppträder. I den andra fasen finns kliniska manifestationer och associationer med komorbiditeter. Behandlingen av patienter med SLE bör vara prediktiv, förebyggande, personlig och deltagande för att uppnå remission och förebygga återfall. Vi kan dela in SLE i tre kategorier beroende på sjukdomens svårighetsgrad: mild, måttlig och svår. Kortikosteroider är den viktigaste behandlingen, men användningen av ett annat medel är obligatorisk för att minska biverkningarna. Några av de biologiska medel som används i immunsuppressiv terapi vid behandling av SLE är metotrexat, antimalariamedel, azathioprin, mykofenolatmofetil, cyklofosamid, belimumab och rituximab.
Bakgrund
Diagnostisering av systemisk lupus erythematosus (SLE) har varit en utmaning genom åren. De första rapporterna om sjukdomen tog endast hänsyn till hudmanifestationer. Senare erkände William Osler sjukdomens systemiska involvering.1 SLE är en multisystemisk autoimmun sjukdom av okänt ursprung.2 SLE har en incidens på 1-10 per 100 000 personår och en prevalens på 20-70 per 100 000 invånare.3 SLE-prevalensen hos latinamerikaner är 138,7-244,5 per 100 000 invånare.4 För varje 9-10 kvinnor med SLE drabbas 1 man.2 SLE har ett växlande och avtagande förlopp med betydande morbiditet som kan vara dödlig – om den inte behandlas tidigt – hos vissa patienter. En SLE-diagnos bör övervägas när en patient har karakteristiska drag av SLE i samband med bildning av autoantikroppar5; förekomsten av antikärnantikroppar (ANA) anses således nödvändig för en SLE-diagnos. Patienter utan ANA har mindre än 3 % sannolikhet att utveckla sjukdomen.
Målen med denna artikel är att ge en översikt baserad på litteraturen och på den personliga erfarenheten från 30 års behandling av patienter med SLE, ge allmänna och specifika rekommendationer om diagnosen av denna utmanande sjukdom och dela med sig av terapeutiska begrepp som är grundläggande för en heltäckande behandling av sjukdomen.
SLE-stadier
SLE-stadier omfattar en preklinisk och en klinisk fas samt dess relaterade komorbiditeter.
Kliniska manifestationer utvecklas endast hos predisponerade individer och är sekundära till en toleransförlust med efterföljande immunförsvarsdysreglering6 (fig. 1). Utvecklingen av autoimmunitet bestäms av genetiska faktorer, kön och miljöfaktorer. Framsteg inom genetisk teknik har identifierat mer än 30 genetiska associationer med SLE, inklusive varianter av HLA- och Fcγ-receptorgener, IRF5, STAT4, PTPN22, TNFAIP3, BLK, BANK1, TNFSF4 och ITGAM7 . Dessutom har det genetiska bidraget till utvecklingen av SLE observerats hos tvillingar, med en överensstämmelse mellan enäggstvillingar på 24-56 % jämfört med 2-5 % hos tvåäggstvillingar.8 Kvinnlig preponderans i patogenesen av SLE har påvisats i transgena möss. Smith-Bouvier et al. observerade att möss med XX-kromosom var mer mottagliga för att utveckla lupus jämfört med XY-möss.9 Miljöfaktorer kan bidra till utvecklingen av SLE genom hämning av DNA-metylering.10 Dessa faktorer omfattar läkemedel (t.ex. prokainamid), kost, rökning, exponering för UV-ljus och infektioner (Epstein-Barr-virus).11 Slutligen finns det en patogen produktion av autoantikroppar hos SLE-patienter, vilket återspeglar förlust av tolerans.6
Föreslagna aktuella stadier för utveckling av kliniska manifestationer av systemisk lupus erythematosus.
Differentierade författare har tidigare beskrivit utvecklingen av autoantikroppar före den kliniska sjukdomsdebuten. Arbuckle et al. beskrev förekomsten av minst en SLE autoantikropp före diagnosen (upp till 9,4 år tidigare; medelvärde 3,3 år) hos asymtomatiska patienter. Antinukleära, antifosfolipid-, anti-Ro- och anti-La-antikroppar föregick de andra autoantikropparna i denna kohort av patienter.12 Senare beskrev McClain et al. den kliniska betydelsen av förekomsten av antifosfolipidantikroppar före SLE-diagnosen, liksom förekomsten av dessa autoantikroppar hos patienter med ett allvarligare kliniskt utfall.13
För att klassificera patienter i sjukdomens tidiga stadier har olika författare föreslagit definitioner utifrån symtom och förekomst av klassificeringskriterier. För det första används termen odifferentierad bindvävssjukdom (UCTD) för individer med en sjukdomsmanifestation som tyder på men inte är diagnostisk för en specifik bindvävssjukdom. UCTD står för 10-20 % av de remitterade patienterna, 10-15 % kommer att uppfylla klassificeringskriterierna för SLE fem år senare.14 Faktorer som förutsäger utveckling till SLE är ung ålder, alopeci, serosit, discoid lupus, ett positivt anti-humanglobulintest (Coombs-test) och anti-Sm- eller anti-DNA-antikroppar.15
Ganczarczyk et al. beskrev termen ”latent lupus” för att definiera patienter med drag som är förenliga med SLE och som kanske eller kanske inte är en del av klassificeringskriterierna från American College of Rheumatology (ACR), men som ändå är ≤4.16
Inkomplett lupus hänvisar till patienter med färre än fyra ACR-klassificeringskriterier för SLE. Swaak et al. observerade i en multicentrisk studie att endast tre av 122 patienter med ofullständig lupus utvecklade SLE under tre års uppföljning och föreslog att ofullständig SLE utgör en undergrupp med god prognos.17 Senare bekräftade Greer et al. denna observation. De följde 38 ofullständiga lupuspatienter under 19 månader och endast två utvecklade SLE.18 En ytterligare term är preklinisk lupus, som definierar individer med ökad genetisk risk för utveckling av SLE men utan kliniska symtom.19
Efter det prekliniska stadiet inträffar det kliniska stadiet med uppkomsten av symtom. GLADEL-kohorten (Grupo Latinoamericano de Estudio de Lupus), en multinationell prospektiv startkohort i latinamerikanska centra, beskrev symptomen hos 1214 patienter med SLE. De fann att artralgi och/eller artrit, feber, ljuskänslighet, alopeci och malärt utslag var de vanligaste symtomen vid insjuknandet.20
SLE-behandling
Hantering av SLE representerar ”P4”, ett nytt paradigm inom den moderna medicinen. P4-medicin står för Predictive, Preventive, Personalized och Participatory Medicine.
SLE är ett syndrom med stor variabilitet i sjukdomsförloppet såväl som i manifestationernas svårighetsgrad; därför bör varje SLE-patient behandlas individuellt för att kunna genomföra en korrekt behandling.21 Målet med behandlingen är att uppnå remission, förhindra uppblossande skov och användning av läkemedel med minsta möjliga dos som krävs för att förhindra långtidsbiverkningar. Behandlingen omfattar livsstilsförändring, patientutbildning, fysisk aktivitet och medicinsk eller (i vissa fall) kirurgisk intervention.
Det finns allmänna rekommendationer som ges till SLE-patienter (tabell 1). Alla patienter bör ha en balanserad kost och motionera regelbundet. Patienterna rekommenderas att undvika Echinacea, melatonin, vitlök och alfalfagroddar, som har beskrivits påskynda deras tillstånd.22 Det är också viktigt att informera patienterna om att undvika sjukdomsreaktiverande läkemedel som prokainamid, hydralazin, sulfonamider, anti-TNFa, ibuprofen eller östrogen.23,24 Rökning tycks också påverka sjukdomsdebut och sjukdomsförlopp hos patienter med SLE.25,26 Effekten av läkemedel som metotrexat (MTX) och hydroxiklorokin (HCQ) kan minska vid rökning.
Allmänna rekommendationer för SLE*-patienter.
Balanserad kost och motion
Undvik ämnen och läkemedel som kan framkalla lupus
Inte rökning
Vaccinationsschema
Bedömning av hjärt- och kärlsjukdomar. riskfaktorer
Screening av cancer
Utvärdering av reproduktiv hälsa
Utvärdering av kognitiva funktioner
Systemisk lupus erythematosus.
Vaccinationsschemat för SLE-patienter omfattar ett årligt influensavaccin och ett pneumokockvaccin vart femte år. Vaccinationer mot hepatit B och tetanustoxoid verkar också vara säkra och inte förknippade med skov.27 Det quadrivalenta vaccinet mot humant papillomvirus är också säkert och inte förknippat med ökad lupusaktivitet.28 Det är viktigt att tänka på att inaktiverade levande vacciner är kontraindicerade hos patienter som tar immunsuppressiva läkemedel och/eller glukokortikoider i en dos >20 mg/dag.27
De flesta SLE-patienter diagnostiseras under de reproduktiva åren, varför reproduktiv hälsa är en viktig fråga. Det rekommenderas för SLE-patienter att ha en inaktiv sjukdom under en sexmånadersperiod före befruktningen. Det finns tre huvudtyper av preventivmedel: barriärmetoder, intrauterina anordningar och hormonella metoder. Hormonella metoder är bland annat kombinerade metoder eller metoder med enbart gestagen. Användningen av kombinerade metoder är förknippad med en ökad risk för SLE,29 men progesteronmetoder har visat sig vara säkra för SLE-patienter.30
Förutom kontroll av sjukdomen bör SLE-patienter ha en systematisk bedömning av komorbiditeter. SLE-patienter utvecklar för tidig ateroskleros och deras risk för hjärtinfarkt och stroke är 10 gånger högre än för åldersmatchade kontroller.31 Ateroskleros är ett resultat av det komplexa samspelet mellan dysfunktionell immunreglering, inflammation, traditionella riskfaktorer, avvikande funktion och reparation av endotelceller och terapeutikan för att behandla den underliggande autoimmuna sjukdomen.32 SLE-patienter har också en ökad risk för olika typer av cancer, t.ex. non-Hodgkin-lymfom, lungcancer och cervikal dysplasi. Lupussjukdomsaktivitet, rökning och exponering för immunsuppressiva läkemedel är några av orsakerna till den ökade cancerrisken.33 Därför bör SLE-patienter ha koloskopier, Pap-smekar och mammografier på schemat.
Prevalensen för kognitiv dysfunktion vid SLE varierar från 12 % till 87 %. Petri et al. jämförde kognitiv funktion hos nyligen diagnostiserade SLE-patienter med normala kontroller. Med hjälp av Automated Neuropsychological Assessment Metrics (ANAM) presterade SLE-patienter betydligt sämre än normala kontroller. Därför är en kognitiv bedömning nödvändig hos alla SLE-patienter från sjukdomens början.
Vi kan dela in SLE i tre kategorier baserat på sjukdomens svårighetsgrad: mild, måttlig och svår (fig. 2).
Stegvis tillvägagångssätt vid behandling av SLE. NSAID, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel; IVIg, intravenöst immunglobulin; SLE, systemisk lupus erythematosus.
Kortikosteroider (CS) är den viktigaste behandlingen av SLE i alla kategorier, med bevisad effekt.34 Dosen varierar beroende på symtomens svårighetsgrad. En låg dos är 0,1-0,2 mg/kg/dag, en mellandos är 0,3-0,5 mg/kg/dag och en hög dos är 0,6-2 mg/kg/dag. Användningen av detta läkemedel är förknippad med en ökning av serumlipider, blodtryck, vikt och glukos, förutom katarakt och osteoporotiska frakturer. De negativa biverkningarna av CS beror både på den aktuella och den kumulativa dosen. Thamer et al. visade att hazardkvoten för ackumulerade organskador var 1,5, 1,64 och 2,51 med prednisondoser på 6 mg/dygn, 12 mg/dygn respektive >18 mg/dygn.35 Det är viktigt att notera att SLE-diagnosen inte är likvärdig med användandet av metylprednisolon, och att de skadliga effekterna av CS i många fall kan uppväga fördelarna. Därför är målet att använda CS i enlighet med de kliniska manifestationerna och långsam nedtrappning till 1-2 mg/dag. För att minska CS-doserna och biverkningarna är det obligatoriskt att använda ett annat medel.34
Mild SLE innefattar mukokutana lesioner, arthralgi och trötthet. Solskyddet består av att undvika när solen står som högst (kl. 10-16) och patienterna bör använda medel med en solskyddsfaktor på minst 50, som appliceras 20-30 minuter före exponering och återappliceras var 4:e timme. Aktuella behandlingar beror på om det är en lokaliserad eller utbredd hudsjukdom. Terapier inkluderar steroider och/eller kalcineurinhämmare.36 Systemiska terapier inkluderar antimalariamedel, MTX, azathioprin, mykofenolatmofetil (MMF), dapson och cyklofosfamid (CYC) och används vid refraktära sjukdomar eller vid dåligt svar på behandling.34,36 För kutanovaskulära manifestationer (Raynauds syndrom, livedo reticularis etc.) kan användning av köldförebyggande åtgärder och kalciumkanalblockerare vara till nytta. Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) kan användas vid huvudvärk, myalgi, arthralgi och serositis. Användningen av NSAID måste övervakas; biverkningarna kan vara renala, gastrointestinala eller kardiovaskulära. Enligt min erfarenhet har jag sett allvarliga sekundära biverkningar som aseptisk meningit. Ibuprofen är det läkemedel som oftast är inblandat i aseptisk meningit, men även sulindac och naproxen har beskrivits.37
Moderat SLE innefattar artrit, serositis och skördar av munsår. Artrit kan förbättras med NSAID, måttliga doser prednison eller antimalarialäkemedel. När svaret är dåligt kan MTX, leflunomid, azathioprin och TNF-a-medel användas.38 Serositis (pleurit, perikardit) svarar på NSAID och CS. Belimumab är ett fullt humaniserat IgG1 mAb som binder till löslig BLyS (B-lymfocytstimulator) och hämmar dess aktivitet.21 BLISS-52 och BLISS 76 visade signifikanta kliniska svar med Belimumab jämfört med placebo hos patienter med mild och måttlig sjukdomsaktivitet (utan nefrit/CNS).39,40
Det allvarliga SLE-stadiet innefattar hemolytisk anemi, trombocytopeni, diffus alveolär blödning, nekrotiserande vaskulit, neuropsykiatrisk lupus och njurpåverkan. I detta skede används CS i höga doser och intravenösa metylprednisolonpulser för svåra fall. Vid hemolytisk anemi och trombocytopeni omfattar behandlingen CS och danazol, rituximab, intravenöst immunglobulin (IVIg), MMF, CYC, plasmaferes och/eller splenektomi för refraktära fall.41 Användning av CYC och höga doser CS används också vid diffus alveolär blödning och plasmaferes för refraktära fall. Vi gjorde en observationell, retrospektiv studie som omfattade tolv SLE-patienter med alveolär blödning. Vi fann att samtidig behandling med CS, CYC, plasmaferes och IVIg var förknippad med en mortalitet på 17 %, i motsats till den tidigare beskrivna andelen på upp till 70-90 %.42
Enligt rekommendationerna är glukokortikoid- och immunosuppressiv behandling indicerad vid allvarliga neuropsykiatriska manifestationer (myelopati, optikusneurit etc.). Antikoagulationsbehandling är indicerad för SNC-manifestationer av antifosfolipidsyndrom.43 I vår praktik har vi också observerat att kombinationen av metylprednisolon, CYC, IVIg och Rituximab var effektiv vid psykos som var refraktär mot konventionell behandling.
Renalt engagemang anses vara den viktigaste prognostiska faktorn. Task Force Panel for screening, treatment and management of Lupus Nephritis (LN) rekommenderade att behandlingen ska baseras på typen av LN enligt ISN/RPS-kriterierna.44 Behandlingen består av användning av kortikosteroider antingen enbart eller i kombination med immunosuppressiva medel. Rekommendationerna för LN-behandling omfattar en induktions- och en underhållsbehandling. Det finns 2 regimer för klass III/IV LN, lågdos ”Euro-Lupus” CYC och högdos CYC följt av underhållsbehandling med MMF eller azathioprin.45 I vår praktik anser vi att en lågdos CYC är mer fördelaktig för patienterna som minskar biverkningarna, t.ex. infektioner, gonadaltoxicitet och ökad risk för cancer. Vi delar inte uppfattningen att metylprednisolonpulser ger större nytta än prednison. Och slutligen bör LN-svaret utvärderas 3-6 månader efter påbörjad behandling.
Slutsatsen är att SLE är en utmanande sjukdom att diagnostisera och behandla. Framsteg inom forskningen har gjort det möjligt för oss att veta vilka individer som löper risk att utveckla sjukdomen. Varje patient bör behandlas individuellt utifrån sina kliniska manifestationer för att ge rätt behandling.
Finansiering
Inget finansiellt stöd tillhandahölls.
Intressekonflikter
Författarna har inga intressekonflikter att deklarera.