KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Den exakta mekanismen genom vilken tasimelteon utövar sin terapeutiska effekt hos patienter med Non24 är inte känd. Tasimelteon är anagonist på melatonin MT1- och MT2-receptorer. Dessa receptorer tros vara involverade i kontrollen av cirkadiska rytmer.

Farmakodynamik

HETLIOZ är en agonist vid MT1- och MT2-receptorer. HETLIOZuppvisar en större affinitet för MT2-receptorn jämfört med MT1-receptorn. De mest abundanta metaboliterna av HETLIOZ har mindre än en tiondel av modermolekylens bindningsaffinitet för både MT1- och MT2-receptorerna.

Farmakokinetik

Farmakokinetiken för HETLIOZ är linjär över doser som sträcker sig från 3 till 300 mg (0,15 till 15 gånger den rekommenderade dagliga dosen). Farmakokinetiken för HETLIOZ och dess metaboliter förändrades inte vid upprepad daglig dosering.

Absorption

Den absoluta orala biotillgängligheten är 38,3 %. Den högsta koncentrationen (Tmax) av tasimelteon inträffade cirka 0,5 till 3 timmar efter fastande oral administrering.

När det administrerades med en fettrik måltid var Cmax av tasimelteon 44 % lägre än när det gavs i fastande tillstånd, och medianvärdet för Tmax fördröjdes med cirka 1,75 timmar. HETLIOZ bör därför tasutan mat.

Distribution

Den skenbara orala distributionsvolymen för tasimelteon vid steady state hos unga friska försökspersoner är cirka 59-126 L. Vid terapeutiska koncentrationer är tasimelteon till cirka 90 % bundet till proteiner.

Metabolism

Tasimelteon metaboliseras i stor utsträckning. Metabolismen avtasimelteon består främst av oxidation på flera ställen och oxidativdealkylering som resulterar i öppning av dihydrofuranringen följt av ytterligare oxidation för att ge en karboxylsyra. CYP1A2 och CYP3A4 är de viktigaste isoenzymerna som är involverade i metabolismen av tasimelteon.

Fenolisk glukuronidering är den viktigaste fas II-metaboliska rutten.

De viktigaste metaboliterna hade 13-faldig eller lägre aktivitet vid melatoninreceptorer jämfört med tasimelteon.

Eliminering

Efter oral administrering av radiomärkttasimelteon utsöndrades 80 % av den totala radioaktiviteten i urinen och cirka 4 % i avföringen, vilket resulterade i en genomsnittlig återvinning på 84 %. Mindre än 1 % av dosen utsöndrades i urinen som moderförening.

Den observerade genomsnittliga elimineringshalveringstiden för tasimelteon är 1,3 ± 0,4 timmar. Den genomsnittliga terminala elimineringshalveringstiden ± standardavvikelse för huvudmetaboliterna varierar från 1,3 ± 0,5 till 3,7 ± 2,2.

Upprepad dosering en gång dagligen med HETLIOZ resulterar inte i förändringar i farmakokinetiska parametrar eller signifikant ackumulering avtasimelteon.

Studier i specifika populationer

Äldre

I äldre personer ökade tasimelteonexponeringen med ungefär två gånger jämfört med icke äldre vuxna.

Genus

Den genomsnittliga totala exponeringen av tasimelteon var ungefär 20-30 % större hos kvinnliga än hos manliga försökspersoner.

Ras

Rasens effekt på exponeringen av HETLIOZ har inte utvärderats.

Hepatisk nedsättning

Den farmakokinetiska profilen av en 20 mg-dos HETLIOZ jämfördes bland åtta försökspersoner med lätt nedsatt leverfunktion (Child-PughScore ≥ 5 och ≤ 6 poäng), åtta försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-PughScore ≥ 7 och ≤ 9 poäng) och 13 friska matchade kontrollpersoner. Tasimelteonexponeringen ökade mindre än två gånger hos försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion. Därför behövs ingen dosjustering hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. HETLIOZ har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) och rekommenderas inte till dessa patienter.

Njurfunktionsnedsättning

Den farmakokinetiska profilen för en 20 mg-dos HETLIOZ jämfördes bland åtta försökspersoner med gravt nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet ≤ 29 mL/min/1.73m²), åtta försökspersoner med njursjukdom i slutskedet (ESRD) (GFR < 15 mL/min/1.73m²)som kräver hemodialys, och sexton friska matchade kontroller. Det fanns inget uppenbart samband mellan tasimelteon CL/F och njurfunktionen, som mättes genom antingen beräknad kreatininclearance eller eGFR. Försökspersoner med allvarligt nedsatt njurfunktion hade ett 30 % lägre clearance, och clearance hos försökspersoner med ESRD var jämförbar med clearance hos friska försökspersoner. Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion.

Rökare (rökning är en måttlig CYP1A2-inducerare)

Tasimelteonexponeringen minskade med cirka 40 % hos rökare, jämfört med icke-rökare .

Studier av läkemedelsinteraktioner

Ingen potentiella läkemedelsinteraktioner identifierades i invitrostudier med CYP-inducerare eller hämmare av CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6,CYP2C9/2C19, CYP2E1, CYP2D6 och transportörer inklusive P-glykoprotein, OATP1B1,OATP1B3, OCT2, OAT1 och OAT3.

Effekt av andra läkemedel på HETLIOZ

Läkemedel som hämmar CYP1A2 och CYP3A4 förväntas förändra metabolismen av tasimelteon.

Fluvoxamin (stark CYP1A2-hämmare): AUC0-infoch Cmax av tasimelteon ökade med 7-faldigt respektive 2-faldigt när det administrerades tillsammans med fluvoxamin 50 mg (efter 6 dagar med fluvoxamin 50 mg per dag) .

Ketokonazol (stark CYP3A4-hämmare): tasimelteonexponeringen ökade med cirka 50 % vid samtidig administrering med ketokonazol 400 mg (efter 5 dagar med ketokonazol 400 mg per dag) .

Rifampin (stark CYP3A4- och måttlig CYP2C19-inducerare): tasimelteonexponeringen minskade med cirka 90 % vid samtidig administrering med rifampin 600 mg (efter 11 dagar med rifampin 600 mg per dag). Effekten kan minska när HETLIOZ används i kombination med starka CYP3A4-inducerare,såsom rifampicin .

Effekt av HETLIOZ på andra läkemedel

Midazolam (CYP3A4-substrat): Administrering avHETLIOZ 20 mg en gång dagligen i 14 dagar gav inga signifikanta förändringar i Tmax, Cmax eller AUC av midazolam eller 1-OH-midazolam. Detta tyder på att det inte finns någon induktion av CYP3A4 av tasimelteon vid denna dos.

Rosiglitazon (CYP2C8-substrat): Administrering av HETLIOZ 20 mg en gång dagligen i 16 dagar gav inga kliniskt signifikanta förändringar av Tmax, Cmax eller AUC för rosiglitazon efter oral administrering av 4 mg. Detta tyder på att det inte finns någon induktion av CYP2C8 avtasimelteon vid denna dos.

Effekt av alkohol på HETLIOZ

I en studie med 28 friska frivilliga administrerades en engångsdos etanol (0,6 g/kg för kvinnor och 0,7 g/kg för män) tillsammans med en 20 mg-dos HETLIOZ. Det fanns en tendens till en additiv effekt av HETLIOZ och etanol på vissa psykomotoriska tester.

Kliniska studier

Effektiviteten av HETLIOZ vid behandling avNon-24-timmars sömn- och vakenhetsstörning (Non-24) fastställdes i två randomiserade, dubbelmaskerade, placebokontrollerade, multicenterstudier med parallella grupper (studierna 1 och 2) på helt blinda patienter med Non-24.

I studie 1 randomiserades 84 patienter med Non-24 (medianålder 54 år)till att få HETLIOZ 20 mg eller placebo, en timme före sänggåendet,vid samma tidpunkt varje natt i upp till 6 månader.

Studie 2 var en randomiserad uttagsförsök hos 20 patienter med Non-24 (medianålder 55 år) som var utformad för att utvärdera upprätthållandetav effekten av HETLIOZ efter 12 veckor. Patienterna behandlades i cirka 12 veckor med HETLIOZ 20 mg en timme före sänggåendet, vid samma tidpunkt varje kväll. Patienter hos vilka den beräknade tidpunkten för den högsta melatoninnivån (melatoninakrofasen) inträffade vid ungefär samma tidpunkt på dygnet (i motsats till den förväntade dagliga fördröjningen) under inkörningsfasen randomiserades till att fåplacebo eller fortsätta behandlingen med HETLIOZ 20 mg i 8 veckor.

Studie 1 och studie 2 utvärderade varaktigheten och tidpunkten för nattsömn och tupplurar på dagen via patientregistrerade dagböcker. Under studie 1 registrerades patientdagböcker under i genomsnitt 88 dagar under screening och133 dagar under randomisering. Under studie 2 registrerades patientdagböcker under i genomsnitt 57 dagar under inkörningsfasen och 59 dagar under den randomiserade uttagningsfasen.

Eftersom symtom på sömnstörningar nattetid och sömnighet dagtid är cykliska hos patienter med Non-24, där svårighetsgraden varierar beroende på hur den enskilda patientens dygnsrytm är anpassad till dygnets 24 timmars dygn (minst allvarlig när den är helt anpassad, allvarligast när den är 12 timmar ur anpassning), baserades effektmålen för den totala sömntiden nattetid och längden på tuppluren dagtid på de 25 % av nätterna med minst sömntid nattetid, och de 25 % av dagarna med mest tuppluren dagtid. I studie 1 hade patienterna i HETLIOZ-gruppen vid baslinjen i genomsnitt 195 minuters nattsömn och 137 minuters tupplur på dagtid under de 25 % av de mest symtomatiska nätterna respektive dagarna. Behandling med HETLIOZ resulterade i en signifikant förbättring, jämfört med placebo, för båda dessa slutpunkter i studie 1 och studie 2 (se tabell 2).

Tabell 2: Effekter av HETLIOZ 20 MG på sömntid nattetid och sovtid dagtid i studie 1 och studie 2

Förändring från baslinjen	Studie 1		Studie 2
	HETLIOZ 20 MG N=42	Placebo N=42	HETLIOZ 20 MG N=10	Placebo N=10
Nattlig sömntid under 25 % av de mest symtomatiska nätterna (minuter)	50	22	-7	-74
Dagslurtid under 25 % av de mest symtomatiska dagarna (minuter)	-49	-22	-9	50

En svarsanalys av patienter med både ≥ 45 minuters ökning av nattsömnen och ≥45 minuters minskning av sovtiden på dagen genomfördes i studie 1: 29 % (n=12) av de patienter som behandlades med HETLIOZ, jämfört med 12 % (n=5) av de patienter som behandlades medplacebo, uppfyllde kriterierna för responders.

Effektiviteten av HETLIOZ vid behandling av Non-24 kan minskas hos personer med samtidig administrering av beta-adrenerga receptorantagonister.