In 2001 visade Nozaki et al. homozygositetskartläggning i samkönade japanska stamtavlor att Hartnups sjukdom är kopplad till band 5p15. En genundersökning av 5p15 avslöjade flera medlemmar av SLC6-familjen som omfattar transportörer för neurotransmittorer, osmolyter och aminosyror, och kopplingsanalys i sju australiensiska familjer avgränsade regionen till 7 cM på 5p15.33 som innehåller SLC6A18 och SLC6A19. Kloning och uttryck av musens SLC6A19-gen visade att denna transportör har alla egenskaper hos aminosyretransportsystemet B0 AT1 . I en djurmodell av Hartnups sjukdom observerades möss som saknade SLC6A19 (B0 AT1)-transportörens generella neutrala aminosyraurier, liksom minskad kroppsvikt, vilket visar på den viktiga roll som det epiteliala aminosyraupptaget spelar för optimal tillväxt och reglering av kroppsvikten.
Den mänskliga SLC6A19-genen klonades oberoende av varandra av två forskargrupper 2004. Den har samma transportöregenskaper och uttrycksmönster som musens transportör. Båda studierna visade att mutationer i SLC6A19 är förknippade med Hartnups sjukdom. Kravet på två transportnedsättande mutationer för att sjukdomen ska kunna uttryckas bekräftade ett recessivt nedärvningssätt.
För närvarande har 17 mutationer i SLC6A19 beskrivits hos patienter med Hartnups sjukdom. Hos alla undersökta individer med Hartnups sjukdom hittades 2 muterade SLC6A19-alleler, vilket bekräftar ett recessivt arvsätt. En ny analys av familjer där mutationer i SLC6A19 inte hittades i den första studien visade att det fanns mutationer i olika alleller. Således har man i alla hittills studerade familjer funnit allelisk heterogenitet vid SLC6A19, utan att det finns bevis för genetisk heterogenitet i sjukdomen. Den vanligaste mutationen vid Hartnups sjukdom är c.517G→A, vilket resulterar i aminosyrasubstitutionen p.D173N, och den kan hittas hos 43 % av patienterna. .
En ny mutation, c.850G→A, i exon 6 i SLC6A19-genen beskrevs i en kinesisk familj med typiska kliniska kännetecken för Hartnups sjukdom. Dessutom beskrevs en mutation i SLC6A19-genen hos en 6-årig patient med sent insatta anfall hos vilken pellagraliknande hudlesioner utvecklades efter diagnosen av Hartnups sjukdom vid 9 års ålder, vilket bekräftar sjukdomens alleliska, såväl som fenotypiska, heterogenitet.
Undersökningen av ursprunget till D173N-allelen avslöjade en uppskattning av allelfrekvensen i befolkningen på 0,004 och en heterozygotfrekvens på 1 hos 122 friska individer av europeisk härkomst. En enda kärnhaplotyp som omger D173N-allelerna hittades, vilket tyder på att mutationen är identisk genom härstamning i alla observerade fall; därför är den inte ett resultat av en återkommande mutation. Uppskattningar av allelens ålder tyder på att denna allel uppstod för mer än 1 000 år sedan.
Mutationer i SLC6A19-genen, som kodar för den neutrala aminosyratransportören SLC6A19 (B0 AT1), orsakar en misslyckad transport av neutrala (dvs. monoaminomonokarboxyliska) aminosyror i tunntarmen och njurtubuli. B0 AT1-transportören är ett natriumberoende, kloridoberoende system och transporterar alla neutrala aminosyror i följande ordning: Leu=Val=Ile=Met -> Gln=Phe=Ala=Ser=Cys=Thr -> His=Trp=Tyr=Pro=Gly. B0 AT1 tycks till stor del vara begränsad till njurarna och tarmen; uttryckta sekvenstaggar har dock rapporterats i huden. .
SLC6A19 (B0 AT1) uttryck och funktion styrs av det borstgränsande angiotensinkonverterande enzymet 2 (ACE2) samt av de serum- och glukokortikoidinducerbara kinaserna SGK1-3, som nyligen visades vara potenta stimulatorer av SLC6A19. Andra mekanismer för reglering av SLC6A19 är okända. Hos patienter med Hartnups sjukdom och vid cystinuri verkar intestinal peptidtransportör (PEPT1) vara nödvändig för att kompensera för den minskade aminosyratillförseln genom tarmepitelet.
Och även om tryptofan transporteras ganska ineffektivt av denna transportör tros det vara ett av nyckelsubstraten i utvecklingen av de icke-renala symtomen vid Hartnups sjukdom. Tryptofan omvandlas i levern till niacin, och ungefär hälften av syntesen av nikotinamidadenin-dinukleotidfosfat (NADPH) hos människor genereras genom tryptofan. Därför ger brist på tryptofan och niacin liknande symtom. Dessutom reagerar symtomen hos personer med Hartnups sjukdom snabbt på tillskott av nikotinsyra.
Aminosyror hålls kvar i tarmlumen, där de omvandlas av bakterier till indoliska föreningar som kan vara toxiska för CNS. Tryptofan omvandlas till indol i tarmen. Efter absorptionen omvandlas indol till 3-hydroxyindol (dvs. indoxyl, indican) i levern, där det konjugeras med kaliumsulfat eller glukuronsyra. Därefter transporteras det till njurarna för utsöndring (dvs. indicanuri). Andra tryptofannedbrytningsprodukter, inklusive kynurenin och serotonin, utsöndras också i urinen. Den tubulära njurtransporten är också defekt, vilket bidrar till grov aminoaciduri. Neutrala aminosyror finns också i avföringen.
Resorptionen av peptiderna kan delvis kompensera bristen på aminosyretransport hos personer med Hartnups störning, och därför är den fenotypiska variabiliteten stor, vilket kan bero på ett antal faktorer: differentiell resorption, allelisk och genetisk heterogenitet, modifierande gener och kostintag. De flesta patienter förblir asymptomatiska, och det har föreslagits att Hartnup-fenotypen visar sig när miljö- eller genetiska faktorer predisponerar individer för bristande aminosyraupptag. Oakley och Wallace rapporterade ett fall av Hartnups sjukdom hos en vuxen, där symtomen först uppträdde efter långvarig amning och ökad fysisk aktivitet.