P0.0001 hög GGT eller hög GGT-ALP jämfört med normal GGT-ALP eller hög ALP, Scheffé test.

Tabell 4.

Cox regressionsmodeller för association med mortalitet.

Variabel	Univariat HR (95 % CI)	Multivariat modell 1a HR (95 %) CI)	Multivariat modell 2b HR (95% CI)	Multivariat modell 3c HR (95% CI)
Log-transformerad GGT	1.310 (1.154-1.489) P0.0001	1.260 (1.095-1.449) P0.0001	1.174 (1.005-1.371) P=0.042	1.166 (1.010-1.347) P=0.036
GGT övre kvartil	1.459 (1.163-1.829) P=0.001	1.415 (1.119-1.788) P=0.004	1.329 (1.036-1.705) P=0.025	1.315 (1.064-1.714) P=0.013
GGT>36IU/L	1.513 (1.202-1.905) P0.0001	1.509 (1.185-1.923) P=0.001	1.393 (1.078-1.800) P=0.011	1.390 (1.089-1.779) P=0.009
Log-transformerad ALP	1.635 (1.278-2.093) P0.0001	1.479 (1.149-1.904) P=0.002	1.395 (1.061-1.833) P=0.017	1.327 (1.008-1.746) P=0.044
ALP övre kvartil	1.332 (1.062-1.670) P=0.013	1.288 (1.023-1.621) P=0.031	1.277 (1.001-1.630) P=0.049	1.261 (0.998-1.594) P=0.052
ALP>120IU/L	1.527 (1.197-1.947) P=0.001	1.419 (1.109-1.815) P=0.005	1.362 (1.048-1.770) P=0.021	1.305 (1.015-1.678) P=0.038

a

Justerat för ålder, kön, komorbiditetsindex, diabetes, rökning, leversjukdom, BMI, eGFR och studieperioder.

b

Justerad för alla kovariabler i modell 1 plus kalcium, fosfor, PTH, urinsyra, triglycerider, ALT, albumin och C-reaktivt protein.

c

Bäst anpassade modell som inkluderar alla variabler i modell 1 och 2 plus GGT eller ALP, med automatisk process för val av variabler.

Hasiskvoten (HR) för dödlighet hos patienter med höga GGT-nivåer (>36IU/L) (HR=1,39) var likartad med den som observerades hos patienter med höga ALP-nivåer (>120IU/L) (HR=1,31) i den fullt justerade modellen (tabell 4). Fig. 3 visar Kaplan-Meier-överlevnadskurvorna som illustrerar detta samband och den additiva effekten på minskad överlevnad av samtidigt hög GGT och ALP.

Fig. 3.

Kaplan-Meier överlevnadskurvor för studiepatienter enligt normala GGT- och ALP-nivåer, onormalt höga GGT- eller ALP-nivåer (den ena eller den andra) och samtidigt höga GGT- och ALP-nivåer.

(0,13MB).

För att utvärdera den möjliga förväxlingseffekten av leverkomorbiditet på sambandet mellan GGT och ALP med mortalitet konstruerades en Cox-regressionsmodell, med uteslutande av 27 patienter som tidigare diagnostiserats med leversjukdom. I denna anpassade modell upprätthöll hög GGT (>36IU/L) ett statistiskt signifikant samband med mortalitet (HR=1,316; 95% CI: 1,016-1,705; P=0,03), medan högt ALP (>120IU/L) visade ett samband på gränsen till statistisk signifikans (HR=1,296; 95% CI: 0,999-1,680; P=0,05).

Diskussion

Resultaten av den aktuella studien visar att förhöjt GGT eller ALP i serum är oberoende av varandra förknippat med högre dödlighet hos patienter med CKD. Denna studie visar också för första gången att samtidig förhöjning av båda parametrarna har en additiv effekt på förutsägelsen av mortalitet, även hos patienter utan leversjukdom.

I denna studie hade patienter med CKD och höga GGT-nivåer större komorbiditet, särskilt diabetes och hjärtsvikt, och en biokemisk profil som liknade den som observerades vid metaboliskt syndrom, även om BMI i denna undergrupp inte skiljde sig från BMI hos de övriga patienterna i studien.

Med tanke på ALP:s allmängiltiga natur i kroppen kan höga serumnivåer av detta enzym vara ett uttryck för olika patologiska processer. I denna mening kan bestämning av specifika ALP-isoenzymer vara användbart för att särskilja deras ursprung i fall där isolerade förhöjningar inte kan tillskrivas ökad benremodellering.

Den överdödlighet som rapporterats hos patienter med CKD och höga ALP-nivåer har kontroversiellt tillskrivits potentiella kardiovaskulära biverkningar som ett resultat av en mycket allvarlig brist på kontroll av ben-mineralmetabolismen.2,3,13,14 Flera patogena mekanismer har föreslagits för att förklara detta samband, bland annat ökad kärlförkalkning via pyrofosfathydrolys i artärväggen,15 systemisk inflammation16,17 och D-vitaminbrist.18 Avsaknaden av ett signifikant samband mellan serumnivåer av ALP:s isoenzym som härrör från benet (ben-specifikt ALP) och mortalitet hos patienter med CKD19 väcker dock allvarliga tvivel om hypotesen om ett patogent samband med ben-mineralmetabolismen.

I den här studien hade 11 % av patienterna förhöjda ALP-nivåer med normala GGT-nivåer, och det viktigaste kännetecknet för denna undergrupp var de höga medelvärdena för PTH-nivåerna, vilket tyder på att benet kan vara ursprunget till denna ALP-förhöjning. Samtidigt höga ALP- och GGT-värden kännetecknade dock en undergrupp av patienter med en högre grad av komorbiditet, främst kardiovaskulära sjukdomar, och en biokemisk profil som mer liknade den hos patienter med enbart höga GGT-värden än den hos patienter med enbart höga ALP-värden. Således kan man skilja mellan två riskprofiler hos patienter med CKD och högt ALP beroende på om de har höga GGT-nivåer eller inte. Medan hög ALP ensam var förknippad med en måttlig risk för dödlighet, var samtidig förhöjning av båda enzymerna förknippad med en högre risk för dödlighet.

GGT är det enzym som ansvarar för hydrolys av extracellulärt reducerat glutation (GSH), en av de viktigaste intracellulära antioxidanterna hos däggdjur, vilket gör det möjligt för prekursoraminosyrorerna att senare användas för ny intracellulär GSH-syntes.6 Ett ökat GGT är således ett uttryck för intracellulär GSH-utarmning och GGT kan därför betraktas som en markör för oxidativ stress.6

Serum GGT har visat sig vara en kardiometabolisk biomarkör i den allmänna befolkningen. I olika studier har man funnit ett signifikant, oberoende samband mellan GGT-nivåer och både kardiovaskulär dödlighet och dödlighet av alla orsaker.20-22 Höga GGT-nivåer har visat sig vara förknippade med en sämre prognos vid kranskärlssjukdom och hjärtsvikt.23,24 En möjlig patogen inblandning av GGT i bildandet av aterosklerotiska plack, dess erosion och efterföljande ruptur har också observerats,25 vilket skulle kunna bidra till att förklara förhållandet till kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet ur biologisk synvinkel.

GGGT:s prediktiva värde hos CKD-patienter har knappt studerats. Postorino et al.9 observerade ett starkt, oberoende samband mellan höga GGT-nivåer och total och kardiovaskulär dödlighet hos 584 CKD-patienter i dialys. ALP-koncentrationer i serum bestämdes dock inte i denna studie.

I en annan studie var höga GGT-nivåer förknippade med uttalad endotelisk dysfunktion hos patienter med CKD, vilket tyder på en koppling mellan förhöjda nivåer av denna markör och risken för hjärt- och kärlsjukdomar.10

Förutom den möjliga systemiska pro-oxidativa effekten skulle andra hypoteser kunna bidra till att förklara sambandet mellan förhöjda GGT-nivåer och dödlighet hos patienter med CKD. Således kan hög GGT helt enkelt tyda på alkoholmissbruk eller leversjukdomar, komorbiditeter som skulle motivera den överdrivna mortaliteten. I den här studien behöll GGT dock ett signifikant samband med mortalitet efter att ha uteslutit patienter med kroniskt alkoholmissbruk, kroniska leversjukdomar eller hepatotropa virusinfektioner, vilket utesluter leversjukdomars exklusiva roll i det här sambandet.

Fetleversjukdom och kongestiv leversjukdom är dock två subkliniska leversjukdomar som kan orsaka höga GGT-nivåer.26,27 Fettleversjukdom är ett relativt vanligt fynd hos patienter med CKD och har ett närmare samband med kardiovaskulära riskfaktorer än utvecklingen av leverkomplikationer.27 De kliniska och biokemiska egenskaperna som är förknippade med fettleversjukdom liknar dem som observerades i den subgrupp av patienter i vår studie som hade hög GGT. I den här studien studerades dock inte diagnosen fettleversjukdom på ett adekvat sätt hos de flesta patienterna och det kan därför inte garanteras att högt GGT huvudsakligen berodde på denna sjukdom.

Kongestiv leversjukdom avser ett spektrum av leveravvikelser som tillskrivs den passiva överbelastning som är sekundär till högersidig hjärtsvikt eller någon annan orsak som höjer det centrala venösa trycket, inklusive volymöverbelastning, allvarlig lunghypertoni eller valvulopatier.28 Förhöjt serum GGT eller ALP är karakteristiska biokemiska avvikelser hos CKD-patienter med vänsterkammardiastolisk dysfunktion, särskilt om de är förknippade med pulmonell kongestion,29 vilket också är en erkänd riskfaktor för dödlighet hos dessa patienter.30

Ett förhöjt GGT kan också avspegla induktion av mikrosomala enzymer.31 Förutom alkoholintag kan många läkemedel inducera leverenzymer. I den här studien var inget av de läkemedel som oftast förskrivs till CKD-patienter signifikant förknippat med höga GGT- eller ALP-nivåer, även om den potentiella effekten av receptfria läkemedel (särskilt smärtstillande medel) på höga GGT-nivåer hos våra patienter inte kan uteslutas.

Denna studie har en rad begränsningar. Med tanke på dess retrospektiva utformning kunde orsakssamband inte fastställas. Studien genomfördes på en enda plats och den studerade kohorten var etniskt homogen (kaukasisk), även om den var representativ för den lokala befolkningen. GGT och ALP analyserades inte som tidsvarierande kovariater och därför är det troligt att den prognostiska betydelsen av övergående ökningar av GGT skiljer sig från ökningar som bibehålls över tid. I den här studien var dock upptäckten av hög GGT i tvärsnittsanalysen i ett visst skede av CKD förknippad med en klinisk fenotyp av stort intresse på grund av dess samband med kardiovaskulär komorbiditet och dödlighet. Slutligen mättes inte benspecifik ALP och andra parametrar som mer specifikt är relaterade till benremodellering.

Slutsatsen är att en onormalt förhöjd GGT-nivå är ett vanligt fynd hos patienter med CKD, som observeras oftare hos patienter med större komorbiditet, i synnerhet kardiovaskulära sjukdomar, och som är oberoende förknippat med mortalitet. Samtidigt förhöjda serum GGT och ALP ökar mortalitetsrisken. Därför kan kombinerad mätning av serum GGT med ALP ge ytterligare prediktiv information hos patienter med CKD.

Intressekonflikter

Författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter.