Biverkningar

Följande viktiga biverkningar beskrivs nedan och på andra ställen i märkningen:

• Pankreatit
• Hjärtsvikt
• Hypotoni
• Ketoacidos
• Akut njurskada och försämrad njurfunktion
• Urosepsis och pyelonefrit
• Hypoglykemi
• . vid samtidig användning av insulin och insulinsekretagoger
• Nekrotiserande fasciit i perineum (Fournier’s Gangrene)
• Genitala mykotiska infektioner
• Överkänslighetsreaktioner
• Förhöjd låg-Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C)
• Svår och invalidiserande arthralgi
• Bullous Pemphigoid

Erfarenhet av kliniska prövningar

Då kliniska prövningar utförs under mycket varierande förhållanden, biverkningar som observerats i kliniska prövningar av ett läkemedel kan inte direkt jämföras med biverkningsfrekvenser i kliniska prövningar av ett annat läkemedel och kanske inte återspeglar de frekvenser som observeras i praktiken.

Empagliflozin och linagliptin

Säkerheten hos samtidigt administrerat empagliflozin (daglig dos 10 mg eller 25 mg) och linagliptin (daglig dos 5 mg) har utvärderats hos sammanlagt 1363 patienter med typ 2-diabetes som behandlats i upp till 52 veckor i aktivt kontrollerade kliniska prövningar. De vanligaste biverkningarna vid samtidig administrering av empagliflozin och linagliptin baserat på en poolad analys av dessa studier visas i tabell 1.

Tabell 1: Biverkningar som rapporterats hos ≥5 % av de patienter som behandlats med empagliflozin och linagliptin

	GLYXAMBI 10 mg/5 mg n=272	GLYXAMBI 25 mg/5 mg n=273
	n (%)	n (%)
Urinvägsinfektiona	34 (12.5)	31 (11.4)
Nasofaryngit	16 (5.9)	18 (6.6)
Infektion i övre luftvägarna	19 (7.0)	19 (7.0)
aPredefinierad gruppering av biverkningar, inklusive, men inte begränsat till, urinvägsinfektion, asymtomatisk bakteriuri, cystit

Empagliflozin

Biverkningar som inträffade hos ≥2 % av patienterna som fick empagliflozin och oftare än hos patienter som fick placebo inkluderade (10 mg, 25 mg och placebo): urinvägsinfektion (9.3 %, 7,6 % och 7,6 %), mykotiska infektioner i kvinnliga könsorganen (5,4 %, 6,4 % och 1,5 %), infektion i övre luftvägarna (3,1 %, 4,0 % och 3,8 %), ökad urinering (3,4 %, 3,2 % och 1,0 %), dyslipidemi (3,9 %, 2,9 % och 3,4 %), artralgi (2,4 %, 2,3 % och 2.2 %), mykotiska infektioner i manliga genitalier (3,1 %, 1,6 % och 0,4 %) och illamående (2,3 %, 1,1 % och 1,4 %).

Törst (inklusive polydipsi) rapporterades hos 0 %, 1,7 % och 1,5 % för placebo, empagliflozin 10 mg respektive empagliflozin 25 mg.

Empagliflozin orsakar en osmotisk diures, vilket kan leda till intravaskulär volymkontraktion och biverkningar relaterade till volymdepletion.

Linagliptin

Biverkningar som rapporterades hos ≥2 % av de patienter som behandlades med linagliptin 5 mg och som var vanligare än hos patienter som behandlades med placebo omfattade: nasofaryngit (7.0 % och 6,1 %), diarré (3,3 % och 3,0 %) och hosta (2,1 % och 1,4 %)

Andra biverkningar som rapporterats i kliniska studier med behandling av linagliptin i monoterapi var överkänslighet (t.ex, urtikaria, angioödem, lokaliserad hudexfoliation eller bronkial hyperreaktivitet) och myalgi.

I det kliniska prövningsprogrammet rapporterades pankreatit i 15,2 fall per 10 000 patientårsexponering vid behandling med linagliptin jämfört med 3,7 fall per 10 000 patientårsexponering vid behandling med komparatorn (placebo och aktiv komparator, sulfonylurea). Ytterligare tre fall av pankreatit rapporterades efter den sista administrerade dosen linagliptin.

Hypoglykemi

Tabell 2 sammanfattar rapporterna om hypoglykemi med empagliflozin och linagliptin under en behandlingsperiod på 52 veckor.

Tabell 2 Incidens av överalla och allvarliga hypoglykemiska biverkningar

Add-on to Metformin (52 veckor)	GLYXAMBI 10 mg/5 mg (n=136)	GLYXAMBI 25 mg/5 mg (n=137)
Overall (%)	2.2%	3.6%
Svårt (%)	0%	0%
aAllmänt hypoglykemiska händelser: Plasma- eller kapillärglukos lägre än eller lika med 70 mg/dL eller som kräver hjälp bSvåra hypoglykemiska händelser: Kräver assistans oavsett blodglukos

Laboratorietester

Empagliflozin och linagliptin

Förändringar i laboratoriefynd hos patienter som behandlades med kombinationen av empagliflozin och linagliptin innefattade ökningar i kolesterol och hematokrit jämfört med baslinjen.

Empagliflozin

Ökning av lipoproteinkolesterol med låg densitet (LDL-C)

Dosrelaterade ökningar av lipoproteinkolesterol med låg densitet (LDL-C) observerades hos patienter som behandlades med empagliflozin. LDL-C ökade med 2,3 %, 4,6 % och 6,5 % hos patienter som behandlades med placebo, empagliflozin 10 mg respektive empagliflozin 25 mg . Intervallet för de genomsnittliga LDL-C-nivåerna vid baslinjen var 90,3 till 90,6 mg/dL i alla behandlingsgrupper.

Ökning av hematokrit

Den genomsnittliga hematokriten minskade med 1,3 % hos placebo och ökade med 2,8 % hos patienter som behandlades med empagliflozin 10 mg och 2,8 % hos patienter som behandlades med empagliflozin 25 mg. Vid behandlingens slut hade 0,6 %, 2,7 % och 3,5 % av patienterna med hematokrit som initialt låg inom referensintervallet värden över referensintervallets övre gräns med placebo, empagliflozin 10 mg respektive empagliflozin 25 mg.

Linagliptin

Ökning av urinsyra

Förändringar i laboratorievärden som förekom oftare i linagliptingruppen och ≥1 % oftare än i placebogruppen var ökningar av urinsyra (1.3 % i placebogruppen, 2,7 % i linagliptingruppen).

Ökning av lipas

I en placebokontrollerad klinisk prövning med linagliptin hos patienter med typ 2-diabetes mellitus med mikro- eller makroalbuminuri observerades en genomsnittlig ökning med 30 % av lipaskoncentrationerna från baslinjen till 24 veckor i linagliptinarmen jämfört med en genomsnittlig minskning med 2 % i placebogruppen. Lipasnivåer över 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet sågs hos 8,2 % jämfört med 1,7 % av patienterna i linagliptin- respektive placeboarmen.

Erfarenheter efter marknadsintroduktion

Andra biverkningar har identifierats under användning av linagliptin och empagliflozin efter godkännandet.

Om dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det i allmänhet inte möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband med läkemedelsexponering.

• Akut pankreatit, inklusive dödlig pankreatit
• Ketoacidos
• Urosepsis och pyelonefrit
• Nekrotiserande fasciit i perineum (Fournier’s gangrene)
• Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaxi, Angioödem och exfoliativa hudtillstånd
• Svår och invalidiserande arthralgi
• Bullous pemphigoid
• Hudreaktioner (t.ex.g., Utslag, urtikaria)
• Munksår, stomatit
• Rhabdomyolys

Läs hela FDA:s förskrivningsinformation för Glyxambi (Empagliflozin och Linagliptin Tabletter)