Av Dr. Sanchari Sinha Dutta, Ph.D.Recenserad av Lois Zoppi, BA

Aldrande definieras som den gradvisa försämringen av kroppens fysiologiska funktioner som är viktiga för överlevnad. Ackumulering av cellskadade produkter med tiden är den främsta orsaken till åldrande. Huden, som är kroppens yttersta skyddande hölje, utsätts ofta för både inre och yttre orsaksfaktorer till åldrande.

De karakteristiska dragen hos åldrande hud är rynkor, torrhet i huden, minskad hudtjocklek, förlust av elasticitet, dermal och epidermal atrofi, minskad hastighet av epidermal cellproliferation och cellulär senescens. Yttre faktorer som huvudsakligen bidrar till hudens åldrande är solljus, UV-strålning, kemikalier, föroreningar och rökning.

Bortsett från yttre stimuli är endogena processer som utlöser åldrandeprocessen bl.a. överdriven produktion av fria radikaler, nukleär/mitokondriell genmutation, cellulär senescens, förkortning av telomerer, minskad cellproliferation och försämrad immunfunktion. På senare år har många vetenskapliga studier visat att avancerade glycation end products (AGEs) också är bland de avgörande bidragande faktorerna till hudens åldrande.

Younger skin and aging skin diagram. Image Credit: Designua /

Advanced Glycation End Products

Bildning av AGEs är en mycket komplex process som involverar en spontan icke-enzymatisk reaktion som kallas glykering. Glykering är reaktionen mellan reducerande socker och proteiner, lipider och nukleinsyror, där reaktiva karbonylgrupper i ett reducerande socker reagerar med fria aminogrupper i proteiner för att bilda en instabil Schiff-bas. Ytterligare omarrangemang av Schiff-basen resulterar i bildandet av stabilare Amadori-produkter, som i princip är ketoaminer eller fruktosaminer. Dessa reversibla reaktionsprodukter genomgår därefter irreversibla oxidations-, polymerisations-, dehydrerings- och tvärbindningsreaktioner för att generera AGEs.

Progressiv ackumulering av dessa AGEs i kroppen är ett kännetecken för åldrandeprocessen hos människor, djur och andra organismer. De vanligaste AGE:erna i huden är bland annat karboximetyl-lysin, karboxyetyl-lysin, pentosidin, metylglyoxal och glyoxal, glukospan och fruktos-lysin. Receptorer för AGEs uttrycks i allmänhet i epidermis och dermis, och det har observerats att uttrycket är högre i solexponerade områden av huden jämfört med solskyddade områden.

AGEs och hudens åldrande

Ackumulation av AGEs i huden har observerats både vid diabetes och under kronologiskt åldrande. Proteiner med långsam omsättningshastighet, såsom kollagen I och IV, samt långlivade proteiner, såsom fibronectin, är primära måltavlor för glykeringsreaktionen i huden. Dessutom tyder överdriven avlagring av AGE i solexponerade hudområden på att solstrålning, särskilt UV-strålning, kan spela en viktig roll för bildandet av AGE.

Avseutom solstrålning är rökning och kost andra externa faktorer som är ansvariga för ökad bildning och avlagring av AGE i huden. Mängden AGEs i maten beror främst på beredningsmetoden. Exempelvis innehåller stekt mat högre mängd AGEs jämfört med kokt mat. Ungefär 10-30 % av intagna AGEs absorberas i kroppen och kan delta i hudens åldrande.

Mekanistiskt sett kan AGEs reagera med proteiner, lipider och nukleinsyror och förändra deras normala fysiologiska funktion. Vid bindning till sina receptorer kan AGEs också utlösa en kaskad av signalvägar, vilket leder till minskad cellproliferation, ökad cellsenescens och apoptos, minskad syntes av extracellulär matris, ökad bildning av fria radikaler och proinflammatoriska mediatorer osv. Alla dessa processer kan potentiellt bidra till hudens åldrande.

Strategier för att kontrollera AGE

Med tanke på att autofluorescens är en inneboende egenskap hos AGE är mätning av hudens fluorescens en effektiv metod för att upptäcka AGE-avlagring i huden. Studier har visat att hudens fluorescens korrelerar positivt med många åldersrelaterade sjukdomar, t.ex. kardiovaskulära sjukdomar, njursjukdomar, makuladegeneration och allmän dödlighet. Med tanke på AGE:s enorma inblandning i åldersrelaterade sjukdomar, inklusive hudens åldrande, behövs effektiva strategier/interventioner för att förhindra, eller åtminstone kontrollera, deras ackumulering i kroppen. I detta avseende omfattar de mest effektiva strategierna avlägsnande av redan bildade AGE:er från kroppen genom nedbrytning av glykerade proteiner, hämmande av bildning av AGE:er och antagonism av AGE-medierad signalkaskad.

Hämning av bildning av AGE:er – aminoguanidin, ett nukleofilt hydrazin, är känt för att förhindra bildning av AGE:er genom att binda tidiga glykeringsprodukter, t.ex. karbonylintermediärer. Det har dock många negativa biverkningar och har ingen effekt på avancerade glycationprodukter. En annan sådan förening är pyridoxamin, som har visat goda resultat i kliniska fas II-försök med patienter med diabetisk neuropati. Denna förening är känd för att hämma avancerade glykeringsprodukter.

Avbrytning av glykerade proteiner

Kemiska föreningar, såsom ALT-711, N-fenacylthiazolium och N-fenacyl-4, 5-dimetylthiazolium, har visat sig bryta onormala tvärbindningar av proteiner som induceras av AGEs. Av dessa föreningar har ALT-711 visat lovande resultat när det gäller att öka hudens återfuktning hos åldrade råttor.

Antagonisering av AGE-medierad signalkaskad

Ansatser som används för att hämma AGE-drivna signalvägar är bland annat siRNA-medierad knockdown eller småmolekylhämmare-medierad blockering av AGE-receptorer.

Fortsatt läsning

• Alla hudinnehåll
• Kutana manifestationer av intern malignitet
• Vad är subkutan vävnad?
• Miljö hos spädbarn
• Varför blir huden skrynklig i vatten?

Skrivet av

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr Sanchari Sinha Dutta är en vetenskapskommunikatör som tror på att sprida vetenskapens kraft i världens alla hörn. Hon har en Bachelor of Science (B.Sc.) och en Master of Science (M.Sc.) i biologi och mänsklig fysiologi. Efter sin magisterexamen fortsatte Sanchari att studera en doktorsexamen i mänsklig fysiologi. Hon har skrivit mer än 10 originalforskningsartiklar, som alla har publicerats i världsberömda internationella tidskrifter.

Citat

.