Patienter

Figur 1.Figur 1. Screening, randomisering och behandling.

Av de 625 patienter som screenades genomgick 254 inte randomisering: 236 av 625 patienter (37,8 %) fortsatte inte till randomisering på grund av att inklusions- eller exklusionskriterierna inte uppfylldes eller på grund av avsaknad av en mutation i FMS-liknande tyrosinkinase 3-genen (FLT3), 10 patienter (1,6 %) hade en biverkning och 8 (1,3 %) drog sig tillbaka från studien. Totalt 25 av 63 patienter i gilteritinib-gruppen och alla 19 patienter i salvage chemotherapy-gruppen som genomgick hematopoietisk stamcellstransplantation avbröt därefter behandlingen. Säkerhetspopulationen bestod av alla patienter som hade fått minst en dos av försöksbehandlingen. AML betecknar akut myeloisk leukemi, FLAG-IDA fludarabin, cytarabin, granulocytkolonistimulerande faktor och idarubicin och MEC mitoxantron, etoposid och cytarabin.

Tabell 1.Tabell 1. Demografiska och kliniska egenskaper hos patienterna vid baslinjen (Intention-to-Treat Population).

Från den 20 oktober 2015 till den 20 februari 2018 deltog totalt 625 patienter i screening. Händelsegränsen på 258 dödsfall, som utlöste den slutliga analysen, inträffade den 17 september 2018; databasen låstes den 19 oktober 2018. Totalt 371 berättigade patienter genomgick randomisering. 247 tilldelades gilteritinibgruppen och 124 tilldelades kemoterapigruppen (figur 1 och tabell 1). Totalt sett hade 60,6 % av patienterna återfall i AML (median varaktighet för första remissionen, 6,0 månader; intervall, 0,3 till 60,0), och 39,4 % hade primär refraktär sjukdom. De flesta patienterna (83,8 %) hade fått tidigare induktionsbehandling med antracykliner men inte FLT3-hämmare (87,6 %). 21 patienter (5,7 %) hade fått FLT3-hämmaren midostaurin. Mottagande av tidigare hematopoetisk celltransplantation påverkade inte patienternas fördelning till högintensiva och lågintensiva kemoterapiregimer. Nästan alla patienter (94,1 %) som fick högintensiv kemoterapi fick en behandlingscykel. Mediantiden för lågintensiv kemoterapi var 4 veckor (lågdos cytarabin, 4 veckor ; azacitidin, 4 veckor ). Medianantalet behandlingscykler med gilteritinib som mottogs var 5 (intervall, 1 till 33).

Vid tidpunkten för denna analys var 110 patienter fortfarande vid liv och 38 fortsatte behandlingen med gilteritinib. Vanliga orsaker till att gilteritinib avbröts var återfall, progression eller bristande effekt (50,2 %), dödsfall (14,6 %) och biverkningar (11,3 %). Vanliga orsaker till att kemoterapi avbröts var återfall, progression eller bristande effekt (39,5 %), avbrytande av patienten (8,1 %), läkarbeslut (8,9 %) och dödsfall (8,1 %).

Effektivitet

Figur 2.Figur 2. Total överlevnad bland patienter med FLT3-muterad recidiverande eller refraktär AML som behandlades med gilteritinib eller salvage kemoterapi (Intention-to-Treat Population).

Panel A visar Kaplan-Meier-skattningen av den totala överlevnaden och panel B riskförhållandet för dödsfall i subgruppsanalyser. Tvåsidiga P-värden bestämdes med log-rank-testet; Kaplan-Meier-metoden i kombination med Greenwood-formeln användes för att bestämma den totala överlevnaden och motsvarande 95-procentiga konfidensintervall (KI). Kryssmarkeringar anger censurerade data. Skogsdiagrammet visas på en log2-skala. Pilar anger konfidensintervall som sträcker sig utanför diagrammets skala. Ras rapporterades av patienterna och kategoriserades av utredarna på grundval av de angivna kategorierna. Eastern Cooperative Oncology Groups (ECOG) prestationsstatuspoäng sträcker sig från 0 till 5, där högre poäng indikerar sämre funktionell status och en poäng på 5 indikerar död. Patienter från Israel eller Turkiet ingick tillsammans med patienter från Europa. FLT3-mutationssubtyperna var intern tandemduplikation (ITD) och tyrosinkinasdomän (TKD) och bedömdes centralt; andra subtyper inkluderade okänd, saknad eller negativ. HSCT betecknar hematopoietisk stamcellstransplantation, IRT interaktiv responsteknik och NE ej utvärderad.

Medianlängden av uppföljningen för total överlevnad var 17,8 månader. Medianen för den totala överlevnaden var signifikant längre bland patienterna i gilteritinibgruppen än bland patienterna i kemoterapigruppen (9,3 månader jämfört med 5,6 månader; tvåsidig P<0,001) (Figur 2A). Riskkvoten för dödsfall med gilteritinib jämfört med kemoterapi var 0,64 (95 % konfidensintervall , 0,49 till 0,83). Procentandelen patienter som levde vid 1 år var 37,1 % i gilteritinibgruppen och 16,7 % i kemoterapigruppen. Ett konsekvent mönster av längre överlevnad med gilteritinib än med kemoterapi noterades i flera undergrupper, inklusive kohorterna med högintensiv och lågintensiv kemoterapi (figur 2B) och undergruppen med hög FLT3 ITD-allelkvot (median total överlevnad, 7,1 vs. 4,3 månader; hazardkvot för död, 0,49; 95 % KI, 0,34 till 0,71). Bland patienter med primär refraktär AML var den median totala överlevnaden 10,4 månader i gilteritinibgruppen och 6,9 månader i kemoterapigruppen (hazardkvot för död, 0,99; 95 % KI, 0,63 till 1,55) (tabell S3).

Och även om en högre andel patienter genomgick transplantation i gilteritinibgruppen än i kemoterapigruppen (25,5 % jämfört med 15,3 % ) bibehölls den totala överlevnadsfördelen för gilteritinib även när överlevnadsdata censurerades vid transplantationstillfället (hazardkvot för dödsfall, 0,58; 95 % KI, 0,43 till 0,76) (fig. S1). Överlevnadsresultaten hos patienter som hade förvalts för att få högintensiv kemoterapi eller lågintensiv kemoterapi och hos dem som tidigare genomgått transplantation presenteras i tabell S4.

Medianen för händelselös överlevnad var 2,8 månader i gilteritinibgruppen och 0,7 månader i kemoterapigruppen (hazardkvot för behandlingsmisslyckande eller dödsfall, 0,79; 95 % KI, 0,58-1,09) och skiljde sig inte nämnvärt åt mellan behandlingsgrupperna (fig. S2). Eftersom andelen patienter med sammansatt fullständig remission i undergruppen för lågintensiv kemoterapi var 4 % (2 av 49 patienter), härleddes den händelsefria överlevnaden i kemoterapigruppen till stor del från undergruppen för högintensiv kemoterapi. Eftersom återfallshändelser definierades på grundval av central granskning av benmärgsbiopsiprover hade nästan alla patienter som hade svar på högintensiv kemoterapi och gick in i långtidsuppföljningen fått sina data censurerade för händelselös överlevnad 1-2 månader efter randomisering, vilket begränsade användbarheten av den protokolldefinierade analysen av händelselös överlevnad. Vi utförde en förspecificerad känslighetsanalys av händelselös överlevnad som inkluderade investigatorrapporterade händelser under långtidsuppföljningsperioden (inklusive initiering av ny antileukemisk behandling), som visade en händelselös överlevnad på 2,3 månader i gilteritinibgruppen och 0,7 månader i kemoterapigruppen (hazardkvot, 0,50; 95 % KI, 0,39 till 0,64) (Fig. S3).

Tabell 2.Tabell 2. Antileukemiska reaktioner (population med avsikt att behandla).

Procentandelen patienter som hade fullständig remission med fullständig eller partiell hematologisk återhämtning var 34,0 % i gilteritinibgruppen och 15,3 % i kemoterapigruppen (riskskillnad, 18,6 procentenheter; 95 % KI, 9,8 till 27,4); procentandelen patienter med fullständig remission var 21,1 % respektive 10,5 % (riskskillnad, 10,6 procentenheter; 95 % KI, 2,8 till 18,4) (tabell 2). Medianlängden för fullständig remission med fullständig eller partiell hematologisk återhämtning var 11,0 månader i gilteritinibgruppen men kunde inte utvärderas i kemoterapigruppen på grund av censurering. Procentandelen patienter som fick remission efter en ökning av gilteritinibdosen (78 patienter) eller en minskning av dosen (58 patienter) visas i tabell S5. När vi exkluderade remissioner som inträffade efter transplantation under prövningen var andelen patienter som hade fullständig remission med fullständig eller partiell hematologisk återhämtning 26,3 % i gilteritinibgruppen och 15,3 % i kemoterapigruppen (riskskillnad, 10,9 procentenheter; 95 % KI, 2,4 till 19,5). Bland patienter med primär refraktär AML var andelen patienter som hade fullständig remission med fullständig eller partiell hematologisk återhämtning 32 % (31 av 98 patienter) i gilteritinibgruppen och 21 % (10 av 48 patienter) i kemoterapigruppen (tabell S3). Procentandelen patienter med remission enligt kemoterapins intensitet och mottagande eller ej mottagande av tidigare transplantation presenteras i tabell S4.

Av patienter med FLT3 ITD-mutationer som slumpmässigt hade tilldelats gilteritinibgruppen hade 20,5 % fullständig remission; bland dem som slumpmässigt hade tilldelats kemoterapi hade 9,7 % fullständig remission (tabell S6). Även om andelen patienter med fullständig remission var likartad i alla behandlingsgrupper bland patienter med FLT3 TKD-mutationer, resulterade gilteritinibbehandling i liknande andelar fullständig remission bland patienter med enbart FLT3 TKD-mutationer (19,0 %) och bland patienter med enbart FLT3 ITD-mutationer (20,5 %) (tabell S6). Bland patienter som behandlades med gilteritinib var den totala medianöverlevnaden likartad bland dem med enbart FLT3 ITD-mutationer (9,3 månader) och dem med enbart FLT3 TKD-mutationer (8,0 månader). De vanligaste sammuterade generna var NPM1 (46,6 %) och DNMT3A (31,0 %). Längre överlevnad observerades med gilteritinib än med kemoterapi i alla kohorter av patienter med sammutationer, särskilt i kohorten av patienter med dubbelmutation (DNMT3A och NPM1). Utgående nivåer av AXL-uttryck påverkade inte överlevnaden med gilteritinib. (Detaljer finns i figurerna S4 och S5.)

Totalt var 197 av 247 patienter (79,8 %) som slumpmässigt tilldelats gilteritinibgruppen transfusionsberoende vid randomiseringen. Totalt 68 av dessa 197 patienter (34,5 %) blev transfusionsoberoende.

Säkerhet

Medianlängden för exponering för gilteritinib och kemoterapi var 18 veckor (interkvartilintervall, 9 till 34) respektive 4 veckor (interkvartilintervall, 4 till 4); behandlingsexponeringen var 121,7 patientår respektive 11,9 patientår. Incidensen av alla exponeringsjusterade biverkningar, inklusive de som av prövaren ansågs vara läkemedelsrelaterade, var högre i kemoterapigruppen än i gilteritinibgruppen. Liknande resultat observerades när det gäller biverkningar som inträffade under de första 30 behandlingsdagarna, med undantag för förhöjda aminotransferasnivåer i levern. (Detaljer finns i tabellerna S7 och S8.)

Tabell 3.Tabell 3. Incidens av biverkningar under behandlingen som inträffade hos minst 20 % av patienterna i någon av behandlingsgrupperna (population för säkerhetsanalys).

De vanligaste biverkningarna av grad 3 eller högre i gilteritinibgruppen var febril neutropeni (45,9 %), anemi (40,7 %) och trombocytopeni (22,8 %) (tabell 3 och tabell S9); dessa var också de vanligaste biverkningarna av grad 3 eller högre som av prövarna ansågs vara relaterade till gilteritinibbehandling (tabell S10). Incidensen av exponeringsjusterade biverkningar av grad 3 eller högre var 19,34 händelser per patientår i gilteritinibgruppen och 42,44 händelser per patientår i kemoterapigruppen. Biverkningar av grad 3 eller högre som inträffade under de första 30 behandlingsdagarna presenteras i tabell S8.

Incidensen av exponeringsjusterade allvarliga biverkningar, inklusive sådana som av prövaren ansågs vara läkemedelsrelaterade, var 7,11 händelser per patientår i gilteritinibgruppen och 9,24 händelser per patientår i kemoterapigruppen. De vanligaste allvarliga biverkningar som ansågs vara relaterade till gilteritinibbehandling var febril neutropeni (23 patienter ), ökning av alaninaminotransferasnivån (11 patienter ) och ökning av aspartataminotransferasnivån (10 patienter ). Läkemedelsrelaterade biverkningar som ledde till att gilteritinib avbröts inträffade hos 27 patienter (11,0 %); de vanligaste händelserna var förhöjd aspartataminotransferasnivå (4 patienter ), förhöjd alaninaminotransferasnivå (3 ) och pneumoni (3 ) (tabell S11). Förlängda korrigerade QT-intervall beräknade med Fridericias formel (QTcF-intervall) som ansågs vara möjligen relaterade till gilteritinibbehandling förekom hos 12 patienter (4,9 %), men endast 1 patient (0,4 %) hade en maximal ökning av det genomsnittliga QTcF-intervallet efter baslinjen på mer än 500 msek. Dosminskningar förekom hos 6 patienter som hade en genomsnittlig förändring från QTcF-intervallet vid baslinjen på mer än 60 msek.

Det förekom 251 dödsfall i säkerhetspopulationen på 355 patienter, inklusive 170 dödsfall bland 246 patienter (69,1 %) i gilteritinibgruppen och 81 dödsfall bland 109 patienter (74,3 %) i kemoterapigruppen. I intention-to-treat-populationen var dödligheten efter 30 dagar och 60 dagar 2,0 % respektive 7,7 % i gilteritinibgruppen och 10,2 % respektive 19,0 % i kemoterapigruppen. Vanliga dödliga biverkningar i båda grupperna var sjukdomsprogression (30 patienter i gilteritinibgruppen och 5 patienter i kemoterapigruppen) och infektion (28 patienter respektive 7 patienter ). De vanligaste dödliga biverkningar som av prövaren ansågs vara läkemedelsrelaterade i gilteritinibgruppen var lunginflammation (3 patienter ), tjocktarmsperforation (2 ) och septisk chock (2 ), medan de vanligaste i kemoterapigruppen var sepsis (2 patienter ) och respiratorisk svikt (2 ) (tabell S12)

.