Furosemid

Furosemid är ett sulfonamidderivat och är det vanligaste diuretikumet hos nyfödda. Genom att blockera NaCl-reabsorptionen genom Na/K/2Cl-symportern i den tjocka stigande Henle-slingan (TAL) kan furosemid och andra liknande ”loop”-diuretika ge en mycket effektiv diures. Dessutom inducerar furosemid en ökad syntes av prostaglandin E2 (PGE2) genom renalt cyklooxygenas 2.191 PGE2 är också en direkt hämmare av salttransporten genom TAL och fungerar också som en vasodilator för att öka det renala blodflödet och den glomerulära filtrationen, vilket förstärker den diuretiska effekten av furosemid192. Genom en sådan diures minskar furosemid den intravaskulära volymen, ökar den systemiska venösa kapacitansen och minskar lunglymfflödet för att minska den pulmonella interstitiella vätskeansamlingen193. Förutom den diuretiska effekten orsakar furosemidinducerad PGE2-syntes även pulmonell vasodilatation och minskar pulmonell interstitiell vätskeansamling.194 Dessutom minskar furosemid inflammatoriska mediatorer som leukotriener och histamin i lungvävnad.195 Furosemid kan administreras enteralt, intravenöst eller intramuskulärt; den orala biotillgängligheten har rapporterats vara cirka 84 % hos termiska nyfödda barn.196 Den vanliga dosen är 1 till 2 mg/kg intravenöst, men det kan också ges intramuskulärt eller oralt. En studie av 10 prematura spädbarn vars genomsnittliga GA vid födseln var 27 veckor visade att plasma T1/2 var större än 24 timmar hos spädbarn under 32 veckor och minskade till cirka 4 timmar vid termkorrigerad ålder, vilket antyder att furosemidclearance ökar med mognad.197

De viktigaste biverkningarna är hypokalemi, hypokalcemi, hyperkalciuri, nefrokalcinos (risken är särskilt högre vid exponering för mer än 10 mg/kg kumulativ dos av furosemid hos för tidigt födda barn), hypomagnesemi, hypokloremisk alkalos och hyponatremi.198 Samadministrering av ett tiaziddiuretikum tillsammans med furosemid kan minska förekomsten av nefrokalcinos.199 Ototoxicitet har rapporterats med furosemidexponering, särskilt hos för tidigt födda barn för vilka en dosering av furosemid med 12 timmars intervall ofta gav furosemidackumulering till potentiellt ototoxiska nivåer (mer än 25 mcg/ml).196 Även om en sådan hörselnedsättning ofta är övergående och reversibel, bör additiv skada sekundärt till samtidig användning av andra ototoxiska medel, t.ex. gentamicin, tas i beaktande vid läkemedelsbehandling med furosemid.200 Dessutom är spädbarn med BPD ofta vätskebegränsade i ett försök att minska lungödem, och snabb diures med furosemidadministrering har potential att orsaka hypotoni hos dessa spädbarn. Förhöjda PGE2-nivåer till följd av furosemidanvändning kan också minska stängningen av ductus arteriosus och öka risken för hemodynamiskt signifikant PDA.201,202 Dessutom kan kronisk användning av loopdiuretika ha den paradoxala effekten att höja Pco2 eftersom de fungerar genom att behålla bikarbonat på bekostnad av utsöndring av klorid.

Furosemidinducerad diures för prematura spädbarn med RDS som krävde mekanisk ventilation har visat sig förbättra lungornas följsamhet, förbättra den funktionella residualkapaciteten och minska det inspiratoriska topptrycket som krävs för ventilation.203 Daglig användning av furosemid i 3 dagar med 1 mg/kg/dag förbättrade diuresen och underlättade snabbare extubation i en studie av 57 spädbarn med låg födelsevikt som behövde mekanisk ventilation för RDS.204 I en annan randomiserad studie med 99 spädbarn som var yngre än 30 veckor ledde furosemidanvändning till kortare tid för mekanisk ventilation och ökad överlevnad jämfört med grupper som använde thiazid eller inte använde diuretika.205 Dessa forskare fann dock i en senare studie att rutinmässig användning av profylaktisk furosemid för spädbarn med RDS inte förbättrade det lungrelaterade utfallet och att det dessutom ledde till volymavfall och ökat behov av vasopressorer.206 I den senaste Cochrane-granskningen av användning av diuretika för prematura spädbarn med RDS drogs slutsatsen att risken för kliniskt signifikant hypotoni och PDA i samband med användning av furosemid uppvägde fördelarna med förbättrade lungresultat på kort sikt, och man rekommenderar att furosemid inte rutinmässigt används för spädbarn med RDS.207

I likhet med dess effekter på lungfunktionen hos yngre spädbarn med RDS kan furosemid också förbättra pulmonell compliance, luftvägskonduktans och motstånd hos äldre spädbarn med etablerad BPD. I en liten randomiserad studie där lungfunktionen hos 17 spädbarn med BPD mättes före och efter administrering av dagliga doser av 1 mg/kg furosemid eller placebo under 7 dagar fann man minskat ventilatorbehov, ökad pulmonell följsamhet och förbättrad alveolär ventilation hos spädbarn i furosemidgruppen, men inte hos spädbarn i placebogruppen208 . I en Cochrane-granskning av användning av loopdiuretika för spädbarn med BPD drogs dock slutsatsen att alla sex studier som var berättigade att ingå i granskningen endast fokuserade på patofysiologiska parametrar och inte på långsiktiga kliniska resultat. Trots att författarna fann att långvarig administrering av furosemid förbättrade syresättningen och lungornas följsamhet rekommenderar de inte rutinmässig användning av långvarig furosemid för att förebygga eller behandla BPD.209

Furosemid har också administrerats som aerosol till prematura spädbarn med BPD. När furosemid administreras direkt till lungan som aerosol har det visat sig att furosemid minskar bronkospasm genom att minska glattmuskelkontraktiliteten genom flera möjliga mekanismer som inkluderar modifiering av mastcells- och sensorisk epitelaktivering i luftvägarna, minskad frisättning av inflammatoriska mediatorer som leukotriener och histamin, ökad frisättning av prostaglandiner från vaskulära endotelceller och hämning av kolinerga bronkokonstriktion195,210-212 . Detta leveranssätt har fördelen att det eventuellt minskar de systemiska biverkningarna samtidigt som önskade lungeffekter bibehålls. Med tanke på bristen på data från randomiserade studier om effekterna av aerosoliserade loopdiuretika på viktiga kliniska utfall kan rutinmässig eller varaktig användning av detta leveranssätt dock inte motiveras baserat på den nuvarande evidensen213

.