Abstract

Histiocytärt sarkom är en sällsynt, aggressiv malignitet. Lesioner som tidigare kallats HS var vanligtvis non-Hodgkin lymfom, inte HS. Som sådan var kemoterapi riktad mot lymfoida neoplasmer ofta framgångsrik, men det är oklart om dessa regimer är idealiska för HS. Vi presenterar en 33-årig afrikansk herre som genomgick sekventiella njurtransplantationer för glomerulonefrit. Han utvecklade därefter HS i de övre luftvägarna och flera kutana områden. Patienten fick cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin och prednison (CHOP) följt av ifosfamid, karboplatin och etoposid (ICE) som räddningsbehandling, men hade en kontinuerlig utveckling av kutana problem. Cladribin, högdos cytarabin, G-CSF och mitoxantron (CLAG-M) gav ett partiellt svar med en nästan fullständig upplösning av sjukdomen. Slutligen uppnådde patienten fullständig remission efter myeloablativ allogenisk hematopoetisk stamcellstransplantation. HS som uppträder efter transplantation av fasta organ ger upphov till möjligheten att HS är en potentiell malignitet efter transplantation. Användning av CLAG-M har inte rapporterats vid HS. I detta fall var histiocytriktad kemoterapi med CLAG-M överlägsen lymfomriktade regimer.

1. Introduktion

Histiocytärt sarkom är en sällsynt neoplasm definierad i WHO:s klassificering av histiocytära och dendritiska cellneoplasmer som består av maligna celler som visar morfologiska och immunofenotypiska egenskaper hos mogna histiocyter . Det är en extremt sällsynt sjukdom i vuxen ålder och utgör endast en liten andel av alla lymfomatoida neoplasmer. HS uppträder vid en medelålder på 46 år utan några uppenbara könsrelaterade eller ärftliga prediktorer. Även om HS ibland förekommer i samband med non-Hodgkins lymfom och könscellstumörer har man ännu inte identifierat någon föregångsläsning eller etiologiskt agens. De flesta fall av HS följer ett aggressivt kliniskt förlopp och de flesta patienter dör av progressiv sjukdom inom ett år efter diagnosen .

Termen ”histiocytärt lymfom” har utvecklats avsevärt under åren och användes tidigare synonymt med HS. Retrospektiva studier har dock visat att nästan alla lesioner som tidigare kallades histiocytära lymfom i själva verket var B- eller T-celliga immunoblastiska eller, vanligare, anaplastiska storcelliga lymfom, inte verkliga histiocytära lesioner . I den aktuella litteraturen används termen ”äkta histiocytärt lymfom” nu synonymt med histiocytärt sarkom.

HS med huvud- och halsmanifestationer är särskilt sällsynt, och få fall har presenterats i litteraturen. De Vos et al. beskrev ett fall som presenterade sig som en halsmassa och hypotyreos hos en 64-årig kvinna . På samma sätt rapporterade Yu och Yang primär HS hos en 69-årig man med bilateral nodulär förstoring av sköldkörteln . 2007 presenterade Alexiev et al. det första fallet av HS med dominerande spindelcellskomponent hos en 41-årig man med preaurikulär svullnad, huvudvärk, käksmärta och trismus . Akiba et al. rapporterade HS i parotidkörteln hos en 53-årig kvinna med en smärtsam preaurikulär massa . Flera fall av HS har beskrivits i hjärnan och det centrala nervsystemet .

I motsats till lokaliserad sjukdom som effektivt kan hanteras med kirurgi eller strålbehandling följer multifokal HS ett aggressivt förlopp, där de flesta patienter dör av sjukdomen inom ett år efter diagnosen . Med tanke på den frekventa feldiagnostiseringen av non-Hodgkin lymfom som HS, verkade lymfomriktade kemoterapiregimer som CHOP framgångsrika vid HS även om det är oklart om äkta HS svarar bra på dessa regimer. Med tanke på det dåliga svaret hos äkta HS på lymfomriktad terapi och dess dystra prognos behövs alternativa terapeutiska tillvägagångssätt. Vi beskriver ett fall av disseminerad HS i de övre luftvägarna och huden som inträffade hos en man som hade genomgått två njurtransplantationer.

2. Fallbeskrivning

Denna 33-åriga herre var född och uppvuxen i Centralafrika och hans tidigare sjukdomshistoria var signifikant för två njurtransplantationer för glomerulonefrit. Han bibehölls på immunsuppressionsbehandling med mykofenolat, takrolimus och prednison. Han presenterade sig för sin nefrolog och klagade över flera månaders smärta i halsen. Han behandlades med esomeprazol för en förmodad diagnos av gastroesofageal reflux. Detta gav tillfällig lindring, men under de följande tre månaderna utvecklades symtomen till att omfatta dysfagi för tabletter och fast föda och en progressiv hosta med ökat slemsekret.

Försvårade symtom föranledde hans presentation på akutmottagningen där han remitterades för otolaryngologisk utvärdering. Flexibel indirekt laryngoskopi visade multipla lesioner längs Waldeyers ring och den supraglottiska regionen. Det fanns en oregelbundenhet i den nedre delen av vänster tonsill och en exofytisk oregelbunden massa som involverade epiglottis laryngeala yta. Liknande lesioner fanns på arytenoiderna (figur 1). Alla lesioner verkade vara submucosala till sin natur med släta ytor och ingen synlig ulceration. En datortomografi av halsen visade flera polypoida massor som involverade supraglottis med viss förträngning av luftvägarna, lobulerade marginaler av palatintonsillerna och spridda subcentimeter stora cervikala lymfkörtlar (figur 2).

(a)

(b)

(a)
(b)

Figur 1

Färgfotografier tagna under flexibel indirekt laryngoskopi. Vallecula är opåverkad och en oregelbunden massa ses på epiglottis laryngeala yta (a). Oregelbundna, submucosala utväxter ses på bilaterala arytenoiderna, med samling av sekret i postcricoidregionen (b).

Figur 2

Noncontrast computed tomography. Sagittala och axiella snitt visar en förträngd luftväg och förtjockning av epiglottis (markör visas för nivå) och subcentimeter stora cervikala lymfkörtlar.

Patienten genomgick mikroskopassisterad direkt laryngoskopi med flera riktade biopsier av de misstänkta lesionerna. Histopatologin visade en samling atypiska histiocyter som färgades positivt med immunohistokemi för CD45, CD45-RO, CD68, LCA, Pan-LCA, S-100 (fläckvis) och lysozym (figur 3). Maligna celler var negativa för CD1a, CD21, CD30, CD3, CD20 och ALK med nästan frånvaro av MPO-färgning. LMP1-immunohistokemi och EBER-in-situ-hybridisering var negativa. Den slutliga diagnosen var histiocytärt sarkom.

Figur 3

(a) Mikrofotografi av de histiocytära sarkomcellerna. Vid hög förstoring är de neoplastiska cellerna från den första biopsin av oropharynx medelstora till stora celler med oregelbundna kärnkonturer, delikat kärnmembran och rikligt med blek cytoplasma, vilket överensstämmer med atypiska histiocyter (H&E, ursprunglig förstoring 400x). (b) Immunohistokemiska egenskaper hos de histiocytära sarkomcellerna. Sarkomcellerna är positiva för CD68 (b, original förstoring 200x), lysozym (visas inte) och CD45 (visas inte). Ungefär 10 % av sarkomcellerna är positiva för Ki-67 (visas inte).

En PET/CT visade hypermetabolisk aktivitet i palatintonsillerna, epiglottis och bilaterala aryepiglottiska veck. Det fanns inga positiva nackknutor, men det fanns hypermetabolisk aktivitet inom två subkutana knutor som överlagrade höger laterala höft och vänster övre lår (figur 4). Upprepad endoskopi visade ytterligare onormal vävnad i nasofarynx och längs den vänstra nedre turbinaten, tillsammans med den tidigare noterade supraglottiska sjukdomen. För att mer fullständigt karakterisera denna sällsynta neoplasm utfördes nasal endoskopi, upprepad direkt laryngoskopi och bilateral tonsillektomi. Den vänstra nedre turbinaten och det bilaterala nasofarynxet uppvisade samma histiocytära neoplasm som tidigare setts, men tonsillektomiproverna visade inga tecken på malignitet. En benmärgsbiopsi var normal.

Figur 4

(a, b och c) Fotografier av en hudlesion från en hudlesion före, efter och efter en allogen hematopoietisk celltransplantation. (d, e och f) Projektion med maximal intensitet från positronemissionstomografi (PET) av överkropp och nedre extremitet. Bilderna motsvarar tidpunkten för de hudskador som fotograferats i (a)-(c). (d) Efter CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin och prednison) och räddningsbehandling med ifosfamid, karboplatin och etoposid (ICE) fanns det en progression av hudsjukdomen med otaliga kutana foci på PET. (e) Efter CLAG-M-behandling, nästan upplösning av hudlesionerna. PET visade en förbättring av de kutana foci som var förenlig med svar på behandlingen. (f) Fem månader efter allogen hematopoetisk celltransplantation finns inga tecken på metaboliskt aktiv tumör.

Patienten fick cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin och prednison (CHOP). Efter tre cykler försvann hans symtom och endoskopin i övre luftvägarna konverterade till normal. PET/CT visade inget onormalt FDG-upptag i halsen men ökade områden med subkutan hypermetabolisk aktivitet. Han utvecklade hyperpigmenterade knölar på armar och ben som biopsier visade sig vara histiocytära sarkom. Han fick ifosfamid, karboplatin och etoposid (ICE) som räddningsbehandling med ytterligare utveckling av hudsjukdomen. Cladribin, högdos cytarabin, G-CSF och mitoxantron (CLAG-M) gav ett partiellt svar med en nästan fullständig upplösning av hudlesionerna vid undersökning och PET/CT. Doseringsschemat för CLAG-M anges i tabell 1. Han fick två cykler med vinblastin i veckan och sedan myeloablativ cyklofosfamid/TBI allogen hematopoetisk celltransplantation från en matchad syskondonator. Hudknölarna försvann under de följande två månaderna. Sextio dagar efter transplantationen var en PET/CT utan tecken på metaboliskt aktiv tumör (figur 4). Patienten avled 9 månader efter transplantationen av lunginflammation. Obduktionen visade inga tecken på HS.

CLAG-M-regimen som administrerades till patienten Cladribine 5 mg/m2/dygn IV dag 2-6 Cytarabine 2,000 mg/m2/dag IV dag 2-6 Mitoxantron 10 mg/m2/dag IV dag 2-4 G-CSF 480 mcg/dag SC dag 1-6

Cladribine, högdos cytarabin, G-CSF och mitoxantron (CLAG-M) (IV = intravenöst; SC = subkutant).

Tabell 1

3. Diskussion

Sarkom i huvudet och halsen är ytterst sällsynta entiteter, som står för mindre än 1 % av alla maligniteter i området . Histiocytärt sarkom är en aggressiv, höggradig tumör som vanligtvis identifieras i ett avancerat stadium. Förutom att det är diagnostiskt komplicerat finns det inga riktlinjer eller etablerad vårdstandard för behandling av HS. Optimal behandling för disseminerad HS har inte definierats men, till stor del på grund av den historiska feldiagnostiseringen av non-Hodgkin lymfom som HS, behandlas den vanligtvis som ett lymfom med systemisk kemoterapi.

Premiärstudier som involverar extranodal HS har använt sig av kemoterapi, ofta CHOP eller CHOP-liknande regimer, i initial behandling plus eller minus adjuvant strålning, med ICE-behandling som räddning . Lokaliserad sjukdom har en ganska god prognos med lokal behandling som XRT eller kirurgisk excision. En rapport med 14 fall illustrerar fallet med en HS i näshålan som svarade väl på bred excision och strålning . En andra rapport med 5 fall rapporterade 1 fall av en lokaliserad palatal sjukdom som framgångsrikt behandlades med enbart kirurgi. De fyra andra fallen dog inom 15 månader efter diagnosen av progressivt histiocytärt sarkom . HS i CNS har behandlats med en mängd olika modaliteter i varierande kombinationer. Det kanske vanligaste tillvägagångssättet har börjat med partiell resektion av tumören följt av adjuvant strålning och kemoterapi . Andra författare rapporterar att man har använt enbart strålbehandling när tumörstället inte var lämpligt för excision, antingen med hjälp av tredimensionell konform strålbehandling och/eller extern strålning från hela hjärnan. Ytterligare andra har använt sig av upprepad resektion eller enbart kemoterapi, även om dessa behandlingsmetoder är mindre vanliga i litteraturen. Oavsett behandlingsregim har resultaten hittills varit dåliga med multifokal sjukdom, där nästan alla patienter rapporterats få lokala eller avlägsna återfall av sjukdomen inom några månader efter behandlingen.

Av historiska skäl, främst felaktig diagnostisering av non-Hodgkin-lymfom som HS, har lymfomriktad terapi som CHOP eller CHOP-liknande regimer använts trots att det saknas data om överlägsenhet jämfört med histiocytriktade terapier . Cladribin, cytarabin och vinblastin har alla dokumenterad aktivitet vid Langerhans histiocytos men har inte rapporterats vara aktiva vid histiocytärt sarkom . Tillämpning av CLAG-M på denna patient gav ett partiellt svar som bibehölls med vinblastin som en brygga till allogen HCT. Utfallet av allogen HCT hematopoetisk celltransplantation för histiocytärt sarkom har sällan rapporterats och den optimala konditioneringsregimen är inte känd . Myeloablativ allogen HCT med cyklofosfamid/TBI-konditionering hos den här patienten gav i slutändan ett fullständigt svar, möjligen på grund av enbart konditionering med tanke på strålningsreaktiviteten hos den här sjukdomen och/eller graft-versus-tumor-effekten.

HS som uppträder efter transplantation av solida organ har sällan rapporterats i litteraturen och ger upphov till möjligheten att HS är en behandlingsrelaterad neoplasm, eftersom patienten stod på mykofenolatmofetil under lång tid, eller en neoplastisk sjukdom efter transplantation. Kramer et al. rapporterade ett fall av persisterande Epstein-Barr-virusinfektion och rapporterade histiocytärt sarkom med positivitet för Epstein-Barr kärnantigen och EBV-DNA som inträffade 1 år efter njurtransplantation . Epstein-Barr-virus påvisades dock inte i patientens tumör eller serum. Castro et al. rapporterade fyra fall av HS efter behandling av akut lymfatisk leukemi, vilket tyder på att HS kan vara ett behandlingsrelaterat fenomen eller ett resultat av en eventuell transdifferentiering av ALL-klonen, eftersom en del av de histiocytära neoplasmerna i studien delade antingen en klonmarkör eller en gemensam gensignatur med den ursprungliga ALL-klonen . Flera fallrapporter har dokumenterat klonala genetiska relationer mellan tidigare non-Hodgkin lymfom och efterföljande HS, vilket tyder på transdifferentiering . Det är anmärkningsvärt att denna patient inte hade någon dokumenterad PTLD och att hans HS antas vara en isolerad malignitet.

Användning av CLAG-M har inte tidigare dokumenterats vid HS men gav ett partiellt svar efter sjukdomsprogression på CHOP och ICE. I slutändan uppnådde patienten en komplett remission efter allogen hematopoetisk celltransplantation med cyklofosfamid/TBI-konditionering som var hållbar fram till hans död på grund av bakteriell lunginflammation. I detta fall av HS var histiocytriktad kemoterapi överlägsen lymfomriktade regimer för behandling av HS. Detta fall stöder CLAG-M som en möjlig behandlingsregim för HS och användningen av allogen HCT som konsolidering av svar på kemoterapi.

Interessentkonflikter

Författarna förklarar att det inte finns någon intressekonflikt när det gäller publiceringen av denna artikel.

Acknowledgment

Detta arbete stöddes av ett NIH T32 Institutional Research Training Grant (DC000128) till Ryan K. Orosco.