Målet för terapeutisk intervention vid ischemisk stroke är ischemisk vävnad som ännu inte är irreversibelt skadad.1 Identifiering av sådan vävnad är önskvärd som en förutsättning för aggressiva terapeutiska ingrepp, t.ex. trombolys.

CT är tillgängligt på de flesta sjukhus som behandlar strokepatienter och förblir därmed det enda kliniskt praktiska bilddiagnostiska verktyget för att vägleda hyperakut strokebehandling. Oförstärkt CT visar inte på ett tillförlitligt sätt vare sig den arteriella ocklusionen eller omfattningen av den störda cerebrala perfusionen. Det visades dock nyligen att framgången för trombolys inom ett tidsfönster på 6 timmar var förknippad med de initiala CT-fynden.2 Hos patienter med subtil hypoattenuering i ett begränsat område, <33 % av den mellersta hjärnartären (MCA), var nyttan av behandling med rekombinant vävnadsplasminogenaktivator mer uttalad än hos patienter med normal CT vid utgångsläget. Denna observation tyder på att det finns ischemisk vävnad med risk för infarkt som kan räddas av trombolys, utöver den hypoattenuerade och förmodligen redan irreversibelt skadade vävnaden. Syftet med vår studie var att testa hypotesen att röntgenhypoattenuering som upptäcks med CT inom tre timmar efter insjuknandet i stroke representerar kärnan av allvarlig cerebral ischemi med irreversibelt skadad vävnad omgiven av ischemisk men potentiellt livskraftig vävnad. För detta ändamål bedömde vi cerebral perfusion med PET tidigt efter CT.

Subjekt och metoder

Patienturval och hantering

Mellan mars 1996 och maj 1998 togs 32 patienter med akut ischemisk stroke in på vår neurologiska avdelning inom 3 timmar efter symtomdebut och under PET-enhetens öppettider. Preliminära observationer av 23 patienter i denna kohort har publicerats i ett forskningsbrev.3 Vid intagningen bedömdes det neurologiska underskottet enligt National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS, 0 till 42 poäng).4 Tjugosex patienter var berättigade till systemisk trombolys och behandlades enligt NINDS-protokollet, som tidigare beskrivits utförligt.5 Trombolysen påbörjades antingen strax före eller under PET-skanning. Sex patienter fick inte trombolys: 1 hade stora tidiga infarkttecken på CT, 1 gav inte sitt samtycke och 4 hade undersökts innan trombolys infördes som behandlingsalternativ på vår avdelning.

CT-studier

Oförstärkt datortomografi av huvudet med en Siemens Somatom Plus 32-skanner utfördes rutinmässigt vid intagningen med en skivtjocklek på 4 mm från foramen occipitalis till den sellära regionen och 8 mm ovanför. CT-skanningarna granskades för tidiga avvikelser, definierade som parenkymal hypoattenuation eller cortical effacement av en erfaren neuroradiolog (R.v.K.) som var blindad för kliniska symtom, uppföljande CT- och MRT- och PET-information. Avvikelserna avgränsades manuellt på datortomografierna. Patienterna delades sedan in i följande grupper: (1) CT normal och (2) CT onormal: (A) hypoattenuering begränsad till basala ganglier, (B) hypoattenuering av basala ganglier och cortex <33 % av MCA-territoriet, (C) hypoattenuering begränsad till cortex <33 % av MCA-territoriet och (D) hypoattenuering av basala ganglier och cortex >33 % av MCA-territoriet. Fokal svullnad av hjärnvävnad med kortikal utglesning registrerades men analyserades inte vidare. Efter 2 till 3 veckor användes oförstärkt CT för att bedöma det slutliga infarkta området hos alla 29 överlevande patienter. Hos 3 patienter som avled före denna tidpunkt tjänade den senaste uppföljnings-CT:n som referens. Den slutliga infarkten avgränsades manuellt av en av oss (J.R.) som var blindad för all annan information. Därefter jämfördes den slutliga infarktens läge och utbredning visuellt med den tidiga CT-hypoattenueringens läge och utbredning av två oberoende, erfarna neurologer (S.S., M.G.). De bedömde i vilken utsträckning (helt eller delvis) den initialt hypoattenuerade vävnaden övergick till infarkt.

PET-studier

Det cerebrala blodflödet mättes omedelbart efter CT. PET-studier utfördes på en ECAT EXACT HR-skanner (Siemens/CTI) i ett 2D-datainsamlingsläge som ger 47 sammanhängande skikt på 3 mm vid 5 mm full bredd vid halva maximala rekonstruerade upplösningen i plan.6 CBF mättes enligt H2O IV-bolusmetoden,7 med 60 mCi som användes för varje studie. Eftersom arteriella blodprover inte kunde erhållas hos majoriteten av patienterna eftersom de var berättigade till intravenös trombolysbehandling, bestämdes dock det regionala spårämnesupptaget voxel för voxel i cortex i den drabbade hemisfären, och det procentuella förhållandet till medelvärdet för den kontralaterala hemisfären användes som ett relativt mått på perfusionen. Tröskeln för kritisk kortikal hypoperfusion sattes operativt till 50 % H2O-upptag.8 I en tidigare kvantitativ CBF-PET-studie av patienter med akut ischemisk stroke visades denna perfusionsnivå motsvara ett kortikalt blodflöde på <12 ml – 100 g-1 – min-1,9 vilket representerar den allmänt accepterade tröskeln för kritisk hypoperfusion.1011 Koregistrering av PET- och CT-data i efterhand var inte möjlig eftersom skivtjockleken på de rutinmässiga CT-skanningarna var för stor. CT-skanternas upplösning i z-riktningen var således för låg i jämförelse med PET-skanningarna för att möjliggöra en 3D-volymrekonstruktion och 3D-matchning. Eftersom vi inte hade någon exakt anatomisk vägledning bedömde vi blodflödet endast i cortex, inte i de subkortikala strukturerna. Den kortikala kanten definierades på PET-skanningarna. Eftersom de inre gränserna knappast kunde avgränsas i de drabbade områdena avgränsades den kortikala kanten först manuellt under visuell kontroll på den opåverkade hemisfären och speglades sedan till sidan av infarkten (figur 1). Volymen av kritisk kortikal hypoperfusion bedömdes sedan genom att tröskelvärdet (upptag <50 %) för den kortikala kanten. Volymer av hypoperfusion ≤1 cm3 ignorerades för att minska sannolikheten för att inkludera tekniska artefakter.

Statistik

Volymen av kritiskt hypoperfunderad kortikal vävnad jämfördes mellan CT-normal- och CT-avvikelsegrupperna med hjälp av Wilcoxons signerade rangtest. Efter median dikotomi av värdena för volym av hypoperfusion utfördes Fisher’s exact 2-tailed test för att analysera sambandet mellan förekomsten av CT hypoattenuation (normal kontra onormal) och omfattningen av kortikal hypoperfusion (under medianvärdet, liten, kontra över medianvärdet, stor). För att bedöma om det fanns kritisk hypoperfusion utanför de hypoattenuerade områdena analyserades patienter utan kortikalt engagemang på CT, nämligen de med hypoattenuering begränsad till de basala ganglierna, separat.

Resultat

Trettiotvå patienter (19 män, 13 kvinnor) i åldrarna 48-76 år (medelvärde 65 år) ingick i vår studie (tabell). CT utfördes 20 till 170 minuter (medelvärde 94 minuter) efter symtomdebut och PET 20 till 120 minuter (medelvärde 67 minuter) senare. Kritisk kortikal hypoperfusion på >1 cm3 förekom hos 24 patienter (75 %) och röntgenhypoattenuering hos 18 patienter (56 %): Hos 10 patienter var hypoattenuering begränsad till basala ganglier (A), hos 3 hittades ytterligare hypoattenuering i cortex som täckte <33 % av MCA-territoriet (B), hos 2 som täckte >33 % av MCA-territoriet (D) och hos 3 var hypoattenuering begränsad till cortex (C). Två av patienterna med hypoattenuering av basala ganglier (grupp 2A) uppvisade ytterligare kortikal utglesning. Patienter med tidig CT-hypoattenuering (n=18) skiljde sig inte med avseende på ålder eller intervall mellan symtomdebut och CT- respektive PET-studie från patienter med normala initiala CT-skanningar (n=14). De hade dock högre initial NIHSS-poäng (median NIHSS 14 jämfört med 9, P=0,01).

Infarkter som täcker hela området med initial hypoattenuering utvecklades hos alla patienter med tidig CT-hypoattenuering, men även hos 7 av de 14 patienterna med normal initial CT. Hos 1 av de 2 patienterna med cortical effacement förvandlades detta område inte till infarkt (figur 2) och hos den andra patienten gjorde det det (figur 3). Hos alla 18 patienter med hypoattenuering i CT hittades kritiskt hypoperfunderad kortikal vävnad på PET, men även hos 6 av 14 patienter med normal CT-scanning fanns kritisk kortikal hypoperfusion på >1 cm3. Hos 7 av 24 patienter med kritisk kortikal hypoperfusion på >1 cm3 (patienterna 9, 10, 11, 15, 18, 19 och 20) utvecklades ingen kortikal infarkt; alla hade fått trombolys. Av 8 patienter utan (≤1 cm3) kritisk kortikal hypoperfusion hade ingen hypoattenuering på CT, och endast 1 (patient 3) utvecklade kortikal infarkt. Denna patient hade inte fått trombolys.

Den genomsnittliga volymen kritiskt hypoperfunderad vävnad skiljde sig signifikant (P=0,0001, Wilcoxon-test) mellan grupperna CT normal (medelvärde 13,9 cm3, intervall 0-71 cm3) och CT onormal (medelvärde 116,3 cm3, intervall 4-389 cm3). Efter median dikotomi av värdena för volym av hypoperfusion visade Fisher’s exact 2-tailed test ett nära samband mellan förekomsten av CT-hypoattenuering och omfattningen (liten kontra stor) av kortikal hypoperfusion (P<0,002).

I den separata jämförelsen mellan de 10 patienterna med ren hypoattenuering av basala ganglier och gruppen utan CT-hypoattenuering, uppnåddes liknande resultat. Volymen kritiskt hypoperfunderad kortikal vävnad skiljde sig signifikant (P=0,0004) mellan CT-normal (medelvärde 13,9 cm3, intervall 0 till 71 cm3) och CT-grupperna med onormala basala ganglier (medelvärde 139 cm3, intervall 4 till 389 cm3). Det fanns också ett nära samband mellan förekomsten av CT-avvikelser i basala ganglier och omfattningen av kortikal hypoperfusion (P<0,002).

På den slutliga CT:n hade den ischemiska lesionen utvidgats från de basala ganglierna till cortex hos 7 av dessa 10 patienter, hos 6 trots trombolysbehandling.

Diskussion

Det ideala diagnostiska verktyget för hantering av akut ischemisk stroke bör vara icke-invasivt, ge information om allvarlighetsgraden och omfattningen av hypoperfusion och bedöma andelen redan irreversibelt skadad vävnad.

Hypoattenuering på CT som tyder på ischemiskt ödem12 var frekvent (56 %) och starkt prediktivt för definitiv infarkt i vår studie (positivt prediktivt värde på 100 %). Även med tidig trombolysbehandling kunde utvecklingen av infarkt inte förhindras i hypoattenuerade områden. Detta stämmer överens med resultaten från ECASS II, där hypoattenuering av vävnad övergick till nekros med en sannolikhet på 97 % (95 %, KI 95 % till 98 %).13 Omfattningen av hypoattenuering på datortomografi kan dock underskatta omfattningen av kritisk ischemi, särskilt vid en tidig tidpunkt, eftersom ökningen av vävnadsvattnet i det skedet fortfarande kan vara för liten för att bli synlig på datortomografi. Som visats hade alla 10 patienter med hypoattenuering begränsad till basala ganglier också kritisk kortikal hypoperfusion, och hos 7 av dem sträckte sig den ischemiska lesionen från de basala ganglierna till cortex. Hos 6 av 14 patienter utan hypoattenuering hittades också kritisk kortikal hypoperfusion; alla fick trombolys och kortikala infarkter utvecklades bara hos 2 av dem. Därför bör patienter med normal CT inte på förhand uteslutas från aggressiv behandling. På grund av det fördröjda uppkomsten av ischemiskt ödem har negativa CT-fynd ett begränsat prediktivt värde i detta tidiga skede (<3 timmar).

Flödesstudier kan ge information om allvarlighetsgraden och omfattningen av hypoperfusion men inte om vävnadsintegriteten. Flödesförändringar finns vid symtomdebut, men deras omfattning kan variera i den dynamiska processen av cerebral ischemi. I den mycket tidiga fasen är området med hypoperfusion likvärdigt med området med riskvävnad, och bedömningen av detta kan vara till hjälp för terapeutiska beslut. Huruvida hypoperfusion leder till nekros eller inte beror inte bara på allvarlighetsgraden utan också på hypoperfusionens varaktighet.14 Detta kan förklara det begränsade prediktiva värdet av enbart CBF-mätningar vid endast en tidpunkt. Hos 17 av 24 patienter med kritisk kortikal hypoperfusion utvecklades kortikala infarkter, i de flesta fall trots trombolysbehandling. Alla 7 patienter där inga infarkter utvecklades hade fått trombolysbehandling. Detta stämmer överens med nyligen publicerade resultat som visar att även kritiskt hypoperfusionerad vävnad kan räddas genom tidig reperfusion.15 Det positiva prediktiva värdet av tidig kritisk hypoperfusion kan inte härledas från våra data eftersom de flesta patienterna behandlades med trombolys. Det finns för närvarande inga uppgifter om det naturliga förloppet hos sådana patienter. Hos de 8 patienter där man inte fann någon kritisk kortikal hypoperfusion fanns det dock ingen hypoattenuering på CT, och kortikal infarkt utvecklades endast hos 1. Denna patient behandlades inte med trombolys. Återigen förblir den spontana prognosen för sådana patienter obestämd.

Kombinationen av CT- och flödesmätningar i vår studie visade att tidig hypoattenuering på CT inte bara indikerar irreversibel vävnadsskada utan också ger indirekt information om patientens cerebrala perfusionstillstånd. Förekomsten av hypoattenuering i detta tidiga skede, som i vår population inom de första 3 timmarna efter symtomdebut, återspeglar allvarlig hypoperfusion i dessa områden. När det gäller hypoattenuering i de basala ganglierna tyder sådana fynd på proximal MCA-ocklusion.16 Hos dessa patienter hotas inte bara de basala ganglierna utan också, beroende på omfattningen av det kollaterala flödet, stora delar av det kortikala MCA-territoriet av ischemi. Dessa patienter kan betraktas som högriskpatienter där ischemi redan har orsakat irreversibla skador i de basala ganglierna men även äventyrar utbredda kortikala områden som skulle kunna räddas genom tidig reperfusion.15 De bör behandlas skyndsamt, utan dröjsmål.

Parenchymal hypoattenuering och kortikal utgjutning som indikerar hjärnsvullnad kan representera 2 olika enheter med olika prognostisk betydelse. Medan parenkymal hypoattenuering i hög grad förutsäger irreversibla vävnadsskador har den svullna hjärnvävnadens öde inte analyserats tillräckligt. Som framgår av figurerna 2 och 3 kan områden med fokal svullnad räddas från infarkt (figur 2), men i andra fall kan de bli irreversibelt skadade trots trombolysbehandling (figur 3).

Den största begränsningen med de tidiga CT-avvikelserna är att de är subtila, vilket gör bedömningen svår. Det rapporterades nyligen att det finns en betydande brist på samstämmighet, även bland erfarna kliniker, när det gäller att känna igen och kvantifiera tidiga CT-avvikelser.17 Bland utredarna fungerade dock fynden från en neuroradiolog som guldstandard. För att bedöma kvaliteten på guldstandarden utvärderade de om CT-fyndets läge var inkluderat i skadans läge efter 24 timmar. Det positiva prediktiva värdet var 96 % (95 % KI, 92 % till 100 %). Vi använde också uppföljnings-CT:n som en intern kontroll för att bedöma kvaliteten på CT-avläsningen. Alla hypodensområden som bestämdes av neuroradiologen på baslinje-CT:n blev infarkter på uppföljningsskannorna (100 % positivt prediktivt värde). Dessa resultat innebär att den korrekta bedömningen av tidig hypoattenuering går att lära sig. Som visats18 bidrar adekvat utbildning till att förbättra upptäckten av tidiga infarkttecken och bör därför krävas av alla läkare som arbetar med akut strokehantering. Expertläsning av datortomografi, vilket rekommenderas av AHA Stroke Council,19 är viktigt inte bara för identifiering av tidiga infarkttecken utan även för tillförlitlig upptäckt av blödning.20

En begränsning i vår studie är att det var en timmes skillnad mellan datortomografi och PET-scanning. En sådan tidsfördröjning är dock oundviklig i jämförande studier, och alla ansträngningar gjordes för att hålla detta tidsintervall så kort som möjligt. Det faktum att trombolys inleddes strax före eller under PET-skanningen bör inte ha påverkat det cerebrala blodflödet, eftersom rekanalisering är en tidskrävande process som vanligtvis tar ≈2 timmar även vid lokal trombolys.21

I framtiden kan CT ersättas av ny MRI-teknik.22 Kombinerad diffusions- och perfusionsviktad avbildning skulle kunna beskriva irreversibla vävnadsskador och antyda förekomsten av en penumbra.2324 Diffusionsförändringar rapporterades dock nyligen vara närvarande och även reversibla hos patienter med transitorisk ischemisk attack.25 Därför måste mer grundläggande och kliniskt arbete utföras innan denna teknik kan användas på ett tillförlitligt sätt i klinisk rutin.2627 Dessutom kommer denna sofistikerade och dyra teknik inom en snar framtid inte att finnas tillgänglig på de flesta kommunala sjukhus, som för närvarande behandlar majoriteten av strokepatienterna.

Sammanfattningsvis illustrerar våra observationer att subtila CT-avvikelser ofta hittas hos patienter som är berättigade till trombolys inom 3 timmar efter symtomdebuten. Vävnadshypoattenuering, som upptäcks med CT, indikerar irreversibla skador inom denna region. PET visar att CT kanske bara återspeglar den svårast drabbade delen, dvs. toppen av isberget, och underskattar omfattningen av ischemiskt komprometterad men potentiellt räddningsbar vävnad.

Fotnoter