Det förekommer genombrottssmärta (BTP) hos många patienter som behandlas med opioider vid behandling av kronisk långvarig smärta. Som beskrevs i den tidigare artikeln erkänns 4 typer av BTP: end-of-dose (EOD) failure; incident, predictable (IP); incident, unpredictable (IUP); och idiopathic/spontaneous (IS). Denna översikt kommer att beskriva de farmakologiska interventioner som finns tillgängliga för hantering av de olika typerna av BTP.

Opioider förskrivs ofta för hantering av kronisk smärta av både cancer- och icke-cancerursprung. Långverkande opioider, som förskrivs för kontroll av den ihållande, basala komponenten av kronisk smärta, kännetecknas av en långsam verkan och en farmakokinetisk profil med minimala toppar och dalar som resulterar i stabila blodnivåer under doseringsperioden1 . Denna klass av opioider omfattar transdermalt fentanyl, metadon, morfin med kontrollerad frisättning (CR), långvarig frisättning och förlängd frisättning (ER), oxikodon CR, tramadol ER och oxymorfon ER.

Kortverkande opioider, som inkluderar kodein, hydrokodon, hydromorfon, morfin, oxykodon, tramadol och oxymorfon, rekommenderas i allmänhet för behandling av akut smärta eftersom deras verkningsstart är snabbare än de långverkande opioiderna. Denna klass av opioider har begränsad nytta vid behandling av BTP eftersom effektstarten kan vara mer än 30 minuter, medan mediantiden till maximal intensitet vid BTP är cirka 10 minuter.2 För att behandla BTP behövs därför mer snabbverkande medel.

Kortverkande opioider med omedelbar effekt finns tillgängliga för behandling av BTP. Den farmakokinetiska profilen för dessa läkemedel, som är formuleringar av fentanyl utformade för snabb oral absorption, speglar närmast det tidsmässiga mönstret för BTP-episoder.

För att besluta om en strategi för kontroll av BTP är det viktigt att överväga om den opioidbehandling som används för att kontrollera den ihållande komponenten av kronisk smärta är tillräcklig. I allmänhet är frekventa episoder av BTP troligen ett tecken på otillräckligt behandlad ihållande smärta. När en patient upplever mer än fyra BTP-episoder per dag är det motiverat att omvärdera orsaken till smärtan och/eller tillvägagångssättet för behandling av kronisk smärta.3 Effektiv behandling av BTP kräver en strategi som är skräddarsydd för den enskilda patienten och som tar hänsyn till orsaken till och typen av BTP-episoder. Även om kortverkande opioider med omedelbar verkan är den primära behandlingen, är kompletterande icke-farmakologiska interventioner ofta också användbara. Dessa inkluderar sjukgymnastik, beteendemodifiering och psykologiska metoder som kognitiv beteendeterapi.4,5

Ett annat övervägande som har visat sig påverka patientens’acceptans av ett visst läkemedel är administreringsvägen. I en studie av 100 patienter med kronisk cancerrelaterad smärta ombads deltagarna att fylla i ett frågeformulär om acceptansen av 9 administreringsvägar (oral, rektal, nasal, sublingual, transmucosal, inhalerad samt subkutan, intramuskulär och intravenös injektion) för kontroll av mild till måttlig och svår BTP. Orsaken till oacceptabilitet och varje patient’s erfarenhet av varje väg samlades också in. Resultaten tyder på att den orala vägen är mest acceptabel, medan den relativt långa tiden till effektstart för orala läkemedel var den främsta orsaken till oacceptabilitet. Den rektala vägen var minst acceptabel. När injektioner jämförs är den subkutana vägen att föredra framför intramuskulär eller intravenös. I allmänhet värderas acceptansen lägre när patienten har mindre erfarenhet av en viss väg, vilket ofta är fallet med de nyare administreringsvägarna, t.ex. nasala, transmucosala eller inhalerade.6

Behandlingsalternativ för BTP

När en patient konsekvent rapporterar förekomst av BTP-episoder främst i slutet av opioiddoseringsperioden, bör EOD-svikt misstänkas. I denna subtyp av BTP är cirkulerande nivåer av den opioid som ordinerats för grundkomponenten av kronisk smärta inte längre tillräckliga för adekvat analgesi. Följande smärtbehandlingsalgoritm kan ge lindring utan behov av ytterligare BTP-specifika läkemedel: (1) öka dosen av den långtidsverkande opioid som för närvarande används, (2) om oacceptabla biverkningar uppstår vid denna högre dos, använda en lägre dos (dela upp den högre dosen) och administrera oftare; (3) Om EOD BTP inträffar nära slutet av en specifik doseringsperiod (t.ex. morgondosen) kan asymmetrisk dosering vara till nytta— i detta exempel skulle en högre dos administreras på morgonen jämfört med kvällen. (4) Rotera patienten till en annan långverkande opioid och övervaka BTP-incidensen.3

IP BTP kännetecknas av episoder i samband med vissa aktiviteter såsom fysisk ansträngning eller stressiga omständigheter. Patienterna kan ofta förutsäga när denna subtyp av BTP börjar och om smärtdebuten är tillräckligt långsam (~30 minuter) är det möjligt att förebygga en episod genom att administrera en korttidsverkande opioid före en attack. 3

Patienter som upplever IUP BTP eller IS BTP kan inte förutsäga när en episod börjar och kan därför inte förbehandlas. Behandling av dessa undertyper av BTP kan vara problematisk och kräver ett medel med mycket snabb verkan— även de kortverkande opioiderna är olämpliga här eftersom deras verkan inträder inom 15 till 20 minuter, når sin topp vid 30 till 45 minuter7 och varar i 3 till 6 timmar, medan BTP vanligtvis varar i 30 till 60 minuter8 . Tidsperioden för aktiviteten hos opioider med omedelbar verkan motsvarar bäst den för BTP-episoder, vilket gör dem till de bästa medlen för kontroll av BTP av IUP- och IS-typ2,9,10 . De av US Food and Drug Administration (FDA) godkända snabbinsättande opioiderna har följande fördelar: fentanyl används, vilket är mycket lipofilt och snabbt passerar buccalmembranet och blod-hjärnbarriären; deras korta halveringstid speglar BTP:s tidsförlopp; och de administreras oralt.

Tabell

De två kortverkande opioider med snabbt insättande effekt som för närvarande är FDA-godkända för behandling av BTP är oralt transmucosalt fentanylcitrat (OTFC) och fentanyl buccal tablett (FBT). Båda dessa läkemedel studerades ursprungligen för kontroll av BTP hos patienter som redan fick opioider för behandling av cancerrelaterad smärta. Ytterligare studier och klinisk erfarenhet av opioidbehandlade patienter som lider av kronisk ihållande smärta som inte har sitt ursprung i cancer har också bekräftat deras användbarhet för behandling av BTP i denna patientpopulation. De allmänna egenskaperna hos dessa läkemedel jämförs i .11-15

OTFC är en formulering av fentanylcitrat inbäddat i en sötad sugtablett på en pinne som löses upp i munnen och avger en del av dosen genom den sublinguala och buckala slemhinnan. En randomiserad, dubbelblind, dostitreringsstudie av OTFC genomfördes på 62 vuxna patienter som behandlades med transdermalt fentanyl för ihållande smärta i samband med olika cancerformer, oftast lung- och prostatacancer. En säker och effektiv dos av OTFC hittades för 76 % av patienterna, och inget meningsfullt samband upptäcktes mellan den opioidregim som användes för lindring av basal smärta och den dos av OTFC som var effektiv för kontroll av BTP.16

I en andra randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med 92 patienter med cancerrelaterad smärta som led av minst 1 episod av BTP per dag, var OTFC signifikant överlägsen placebo, mätt som förändringar i värdena för smärtintensitet och övergripande smärtlindring. Dessutom var användningen av räddningsmedicinering betydligt mindre (15 % mot 34 %; P <.0001) i OTFC-gruppen jämfört med placebo.7 När OTFC jämfördes med morfinsulfat med omedelbar frisättning i en randomiserad, dubbelblind crossover-studie med 134 cancerpatienter var OTFC överlägsen för hantering av BTP genom skillnader i smärtintensitet, smärtlindring och global prestation av medicineringspoäng.10

En färsk analys av data från 3 försök med OTFC för BTP hos cancerpatienter (N = 188) tyder på att dosen av OTFC bör individualiseras i enlighet med varje patient&#8217;s svar för BTP, och denna titreringsstrategi bör vara skild från den som används för den medicinering som förskrivs för behandling av den ihållande komponenten av deras smärta.17 Doseringsriktlinjer har utvecklats för OTFC baserat på klinisk erfarenhet för både cancer- och icke cancerrelaterad smärta.18

FBT är utformad för att öka absorptionen av fentanyl genom buccalslemhinnan med hjälp av en brusreaktion som ökar hastigheten för tablettupplösning och membranpermeation. Jämfört med OTFC absorberas en större andel av fentanyl transmucosalt i FBT (48 % jämfört med 22 %), och tiden till maximal plasmakoncentration är ungefär hälften så lång som för OTFC.

I en randomiserad, placebokontrollerad studie med 123 opioidbehandlade cancerpatienter var skillnaderna i smärtintensitet, smärtlindring och global prestation av medicineringen signifikant större för FBT än för placebo vid alla tidpunkter.2

En 3-månaders interimsanalys genomfördes av en 1-årig, öppen säkerhetsstudie av FBT hos patienter med cancerrelaterad BTP. I denna studie fick 158 patienter som behandlades med morfin för kontroll av ihållande smärta minst en dos FBT; genomsnittlig exponering för FBT var 70,7 dagar. De vanligaste biverkningarna (AE) var typiska för opioider&#8212;illamående, kräkningar, yrsel, trötthet och huvudvärk&#8212;medan de vanligaste allvarliga AE:erna lunginflammation och uttorkning förväntades i en population av cancerpatienter.

Avbrott på grund av AE:erna var 20 %, där de vanligaste orsakerna rapporterades vara okontrollerad ihållande smärta, metastaserad lungcancer och illamående. Orala slemhinnebiverkningar, inklusive ulceration, erytem och smärta, ledde till att 2 patienter avbröt sin behandling, och sedering rapporterades av 1 patient som orsak till avbrott. Det fanns inga rapporter om andningsdepression eller aspiration av tabletter.19

Effektiviteten av FBT för kontroll av BTP hos opioidbehandlade patienter med kronisk smärta av icke-cancerursprung undersöktes i 2 randomiserade, placebokontrollerade prövningar. Den ena studien omfattade 102 patienter som led av kronisk neuropatisk smärta av olika etiologier, oftast diabetisk perifer neuropati, traumatisk skada och komplext regionalt smärtsyndrom. En effektiv dos av FBT identifierades hos 80 patienter i studiens öppna titreringsfas och 79 patienter gick in i den dubbelblinda fasen. Det primära effektmåttet var den genomsnittliga summan av skillnaderna i smärtintensitet för 60-minutersperioden efter dosering (SPID60), som var signifikant större hos patienter som behandlades med FBT jämfört med patienterna i placebogruppen (9,63 vs 5,73; P <.001). Signifikanta skillnader i smärtintensitet registrerades redan 10 minuter efter dosering (0,74 vs 0,43; P <.05). De vanligaste biverkningarna, som är typiska för dem som ses i opioidstudier, omfattade illamående, yrsel, somnolens och kräkningar.11

FBT studerades också hos 105 patienter med kronisk ländryggssmärta, av vilka en effektiv dos identifierades för 84 patienter i den öppna titreringsfasen och för 77 patienter i den dubbelblinda fasen. SPID60-poängen var statistiskt signifikant högre för FBT-behandlade patienter jämfört med placebo (P <.0001), med signifikanta skillnader i smärtintensitet och smärtlindring från 10 respektive 15 minuter. FBT tolererades väl med AE som var typiska för dem som ses med opioider.12

I en 4-månaders interimsanalys av en pågående studie för FBT hos 94 patienter med kronisk smärta av blandade etiologier befanns FBT vara säker och väl tolererad. Illamående och yrsel var de vanligaste biverkningarna. 3 patienter avbröt studien på grund av biverkningarna och 22 patienter upplevde biverkningar på applikationsstället såsom smärta, irritation och sårbildning.20 Det är viktigt att notera att både FBT och OTFC är godkända för användning endast hos patienter som redan står på en receptbelagd opioid för kronisk smärta och som har visat sig tolerera opioider. Doseringsriktlinjerna måste också följas noggrant för att förhindra en potentiell överdosering.13,21 Allvarliga AEs eller dödsfall kan bli följden när dessa faktorer inte beaktas.

Insökande farmakoterapier för BTP

Ett antal undersökande opioid- och icke-opioidbaserade läkemedel befinner sig i olika stadier av utveckling för behandling av BTP. Midazolam,22 en självadministrerad intranasal formulering av ketamin,23 och självadministrerad inhalerad lustgas24 hör till den icke-opioida gruppen.

Nya formuleringar av opioider som använder olika administreringsvägar studeras också för BTP, inklusive oralt metadon25, sublingualt buprenorfin26, intranasalt fentanyl,27,28 morfin,29,30 och sufentanil31, sublingualt sufentanil32,33 och metadon34 samt subkutant35 och intravenöst morfin.36 Dessutom undersöks BEMA-fentanyl, som är formulerat för transbuccal tillförsel i form av en upplösbar polymerskiva.37

Identifiering och övervakning av risken för opioidmissbruk

Effektiva terapier finns tillgängliga för att behandla den BTP som vanligen drabbas av patienter som behandlas med opioider för kronisk smärta. Det är viktigt att identifiera subtypen av BTP för att bestämma den bästa strategin för behandling av en individs&#8217;s smärta och uppnå en förbättring av livskvaliteten för dessa patienter.3,46 Kortverkande opioider med omedelbar frisättning, såsom FBT och OTFC, är en viktig komponent i terapin för vissa typer av BTP, tillsammans med lämpliga icke-farmakologiska interventioner. Som vid all användning av opioider är det viktigt att övervaka missbruk och vidta lämpliga åtgärder för att korrigera ett sådant beteende.

Författarskap Tillhörighet: Professor i psykiatri och adjungerad professor i neurologisk kirurgi och anestesiologi, Miller School of Medicine vid University of Miami, FL.

Författarens avslöjande: Författaren rapporterar inga relationer eller ekonomiska intressen med någon enhet som skulle kunna utgöra en intressekonflikt med ämnet för denna artikel.

Författarinformation: Författaren har ingen relation eller finansiellt intresse med någon enhet som skulle kunna utgöra en intressekonflikt med ämnet för denna artikel: Koncept och design; insamling av data; utarbetande av manuskriptet.

Adressera korrespondens till:

David A. Fishbain, MD, professor i psykiatri och adjungerad professor i neurologisk kirurgi och anestesiologi, Miller School of Medicine vid University of Miami, 304A Dominion Tower, 1400 NW 10th Ave, Miami, FL 33136. E-post: [email protected].

1. Chou R, Clark E, Helfand M. Comparative efficacy and safety of long-acting oral opioids for chronic non-cancer pain: a systematic review. J Pain Symptom Manage. 2003;26:1026-1048.2. Portenoy RK,Taylor D,Messina J,Tremmel L. A randomized, placebo-controlled study of fentanyl buccal tablet for breakthrough pain in opioid-treated patients with cancer. Clin J Pain. 2006;22:805-811.

4. McCarberg BH. Behandling av genombrottssmärta. Pain Med. 2007;8:S8-S13.

6. Walker G, Wilcock A, Manderson C, Weller R, Crosby V. The acceptability of different routes of administration of analgesia for breakthrough pain. J Palliat Med. 2003;17:219-221.

8. Portenoy RK, Hagen NA. Genombrottssmärta: definition, förekomst och egenskaper. Pain. 1990;41:273-281.

10. Coluzzi PH, Schwartzberg L, Conroy JD, et al. Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) and morphine sulfate immediate release (MSIR). Pain. 2001;91:123-130.

12. Portenoy RK, Messina J, Xie F, Peppin J. Fentanyl buccal tablet (FBT) för lindring av genombrottssmärta hos opioidbehandlade patienter med kronisk ländryggssmärta: en randomiserad, placebokontrollerad studie. Curr Med Res Opin. 2007;23:223-233.

14. Blick SK,Wagstaff AJ. Fentanyl buccal tablett: vid genombrottssmärta hos opioidtoleranta patienter med cancer. Droger. 2006;66:2387-2395.

16. Christie JM, Simmonds M, Patt R, et al. Dostitrering, multicenterstudie av oralt transmucosalt fentanylcitrat för behandling av genombrottssmärta hos cancerpatienter som använder transdermalt fentanyl för ihållande smärta. J Clin Oncol. 1998;16:3238-3245.

18. Aronoff GM, Brennan MJ, Pritchard DD, Ginsberg B. Evidensbaserade riktlinjer för dosering av oralt transmucosalt fentanylcitrat (OTFC). Pain Med. 2005;6:305-314.

20. Hale ME,Webster L, Peppin J, Messina J. Open-label study of fentanyl effervescent buccal tablets in patients with chronic pain and breakthrough pain: interim safety results. Presenterad vid: American Academy of Pain Medicine’s Annual Meeting; 22-25 februari 2006; San Diego, CA. Poster 120.

22. del Rosario MA, MartÃn AS, Ortega JJ, Feria M. Temporär sedering med midazolam för kontroll av svår smärta vid incidenter. J Pain Symptom Manage. 2001;21:439-442.

24. Parlow JL, Milne B, Tod DA, Stewart GI, Griffiths JM, Dudgeon DJ. Självadministrerad lustgas för behandling av smärta hos terminalt sjuka patienter: en blindad fallserie. Palliat Med. 2005;19:3-8.

26. Sittl R, Griessinger N, Likar R. Analgetisk effekt och tolerabilitet av transdermalt buprenorfin hos patienter med otillräckligt kontrollerad kronisk smärta relaterad till cancer

27. Duncan A. Användning av fentanyl- och alfentanilsprayer vid episodisk smärta. Palliat Med. 2002;16:550.

29. Pavis H, Wilcock A, Edgecombe J, et al. Pilotstudie av nasalt morfin-chitosan för lindring av genombrottssmärta hos cancerpatienter. J Pain Symptom Manage. 2002;24:598-602.

31. Jackson K, Ashby M, Keech J. Pilotstudie om dosering av intranasalt sufentanil för behandling av genombrottssmärta och cancerassocierad smärta. J Pain Symptom Manage. 2002;23:450-452.

33. Kunz KM,Theisen JA, Schroeder ME. Svår episodisk smärta: hantering med sublingualt sufentanil. J Pain Symptom Manage. 1993;8:189-190.

35. Enting RH, Mucchiano C, Oldenmenger WH, et al. ”Smärtpenna” för cancervärk: en lovande behandling. J Pain Symptom Manage. 2005;29:213-217.

J Pain Symptom Manage. 2006;32:175-179.

38. Kirsch KL, Whitcomb LA, Donaghy K, Passik SD. Missbruks- och beroendefrågor hos medicinskt sjuka patienter med smärta: försök till klargörande av termer och empirisk studie. Clin J Pain. 2002;18:S52-S60.

40. Webster LR,Webster RM. Predicting aberrant behaviors in opioid-treated patients: preliminary validation of the opioid risk tool. Pain Med. 2005;6:432-442.

42. Fishman SM, Papazian JS, Gonzalez S, Riches PS, Gilson A. Regulering av opioidförskrivning genom program för övervakning av receptbelagda läkemedel: balansering av läkemedelsavledning och behandling av smärta. Pain Med. 2004;5:309-324.

44. Atluri S, Boswell MV, Hansen HC,Trescot AM, Singh V, Jordan AE. Riktlinjer för användning av kontrollerade substanser vid behandling av kronisk smärta. Pain Physician. 2003;6:233-257.

46. Taylor DR, Webster LR, Chun SY, et al. Effekten av genombrottssmärta på livskvaliteten hos patienter med kronisk smärta som inte är cancer: patienternas uppfattningar och effekten av behandling med oralt transmucosalt fentanylcitrat (OTFC, ACTIQ). Pain Med. 2007;8:281-288.