Exondys 51 (eteplirsen) är en injicerbar lösning som utvecklats av Sarepta Therapeutics.

Det är indicerat för behandling av Duchennes muskeldystrofi (DMD) och läkemedlet är särskilt indicerat för att behandla patienter med dystrofinproteinbrist.

En ansökan om nytt läkemedel för Exondys 51 lämnades in till USA:s livsmedels- och läkemedelsmyndighet (FDA) den 26 juni 2015. FDA beviljade ett påskyndat godkännande i september 2016, vilket gjorde det till det första läkemedlet som godkändes i USA för behandling av DMD.

Duchenne muskeldystrofi orsaker och symtom

DMD är en genetisk sjukdom som uppskattas drabba en av 3 500-5 000 män som föds i världen. Det är en allvarlig typ av muskeldystrofi som orsakas av en mutation av proteinet dystrofin i musklerna, som fungerar som ett skyddande lager.

Dystrofingenen är den största som förekommer i naturen och innehåller 79 exoner. Forskning som utförts på DMD-patienter visade att en vanlig orsak till mutationen berodde på borttagning av exon 51 under dystrofinproteinets skapande. Detta förekom hos 13 % av männen.

Sjukdomen utvecklas snabbt och leder till förlust av muskler i överbenen och bäckenregionen följt av musklerna i överarmarna, nacken och andra delar av kroppen. Den drabbar främst män eftersom det är en X-bunden recessiv genetisk defekt, som uppträder utan känt familjearv.

Symtom som förknippas med sjukdomen är ofta trötthet, inlärningssvårigheter, muskelsvaghet och missbildningar samt progressivt svårighet i motoriska färdigheter, pseudohypertrofi av tung- och vadmusklerna och andningsstörningar. Symptomen kan ses före sex års ålder eller i tidig spädbarnsålder.

Exondys 51 verkningsmekanism

Exondys 51 är en antisense-oligonukleotid som produceras med hjälp av Sareptas fosforodiamidat-morfolin-oligomer-teknik (PMO). Läkemedlet binder till exon 51 i dystrofingenen för att möjliggöra uteslutning av exonet under uttrycket av dystrofingenen.

Skipping av exon 51 möjliggör en trunkerad produktion av dystrofinproteinet. Som ett resultat produceras ett kortare dystrofinprotein, vilket fördröjer utvecklingen av DMD hos patienterna.

Kliniska prövningar av Exondys 51

Den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA godkände Exondys 51 baserat på de resultat som erhållits från de kliniska studierna Study 28, Study 33, Study 201/202 och PROMOVI.

Studie 28 och studie 33 var två små explorativa fas 1-studier som genomfördes för att utvärdera eteplirsens potential att öka dystrofinuttrycket.

I studie 33 injicerades små doser eteplirsen (upp till 0,9 mg) i fotmuskulaturen hos sju DMD-patienter. Studie 28 omfattade intravenös administrering av eteplirsen i doser från 0,5 mg/kg till 20 mg/kg en gång i veckan under 12 veckor till 19 patienter med DMD. Båda studierna rapporterade en ökning av dystrofinuttrycket.

Studie 201 var en singelcentrerad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 2b-studie som genomfördes på 12 försökspersoner (pojkar) med DMD.

Fyra av försökspersonerna i studien randomiserades till att få en intravenös infusion på 30 mg/kg varje vecka, medan ytterligare fyra fick en intravenös infusion på 50 mg/kg, och de återstående fick placebo under de första 24 veckorna. Vid vecka 25, av de fyra försökspersoner som randomiserades till placebo, rullades två över till att få öppen eteplirsten på 30mg/kg, medan de andra två fick 50mg/kg av samma.

Studie 201 fortsätter som en öppen förlängningsstudie kallad studie 202. De multipla funktionella slutpunkterna i studien var sex minuters gångtest (6MWT), North Star Ambulatory Assessment (NSAA) och ett antal mått på lungfunktionerna.

Båda studierna har uppfyllt det primära effektmåttet och visat en ökning av dystrofinnivåerna vid veckorna 12, 24 och 48 veckor samt visat ett betydande mått på ambuleringsförmåga och klinisk funktion under 6MWT.

PROMOVI är en pågående 48-veckors öppen multicenter fas III-studie med flera centra som genomförs på 160 patienter med genotypiskt bekräftad DMD.

Personerna i studien delades in i två grupper, där behandlingsgruppen fick en gång i veckan en IV-infusion av 30 mg/kg eteplirsen och den obehandlade gruppen fick ingen behandling.

Personerna i gruppen kommer att bedömas genom förändringen av skillnaden i 6MWT från baslinjen till och med vecka 48 och procentuell ökning av dystrofin-positiva fibrer samt procentuellt maximalt inspiratoriskt och expiratoriskt tryck.